2) Корнелии де Ланге (+)
3) Коккейна
4) Вильямса
Описанный комплекс признаков наиболее характерен для синдрома Корнелии де Ланге (синдрома Брахмана—де Ланге) — генетически гетерогенной коhesинопатии. Для него типичны задержка внутриутробного и постнатального роста, микроцефалия, выраженные особенности лица: синофриз, длинные ресницы, короткий вздёрнутый нос с широкими антевертированными ноздрями, удлинённый фильтр и тонкая верхняя губа. Часто выявляются гипертрихоз, малые кисти, укорочение и клинодактилия V пальцев, а также задержка психомоторного и интеллектуального развития.
В основе заболевания чаще лежат патогенные варианты гена NIPBL, кодирующего регулятор комплекса cohesin; реже вовлечены SMC1A, SMC3, RAD21, HDAC8 и другие гены. Нарушение работы cohesin-комплекса приводит к дефектам регуляции экспрессии генов, эмбрионального развития и формирования конечностей, лица и центральной нервной системы. В большинстве случаев заболевание обусловлено вариантом de novo, однако тип наследования зависит от конкретного гена.
Диагноз устанавливают по совокупности характерного фенотипа, нарушений роста, развития и конечностей с последующим молекулярно-генетическим подтверждением. Наиболее информативны секвенирование панели генов, связанных с синдромом Корнелии де Ланге, и анализ структурных вариантов, включая делеции и дупликации. Выраженность признаков вариабельна: при лёгких формах лицевой фенотип и интеллектуальные нарушения могут быть менее очевидными, поэтому генетическое исследование важно даже при неполном клиническом наборе признаков.
| Синдром или диагностический подход | Ключевые признаки | Молекулярная основа и дифференциальная подсказка |
|---|---|---|
| Корнелии де Ланге | Пренатальная задержка роста, микроцефалия, синофриз, длинные ресницы, короткий нос с широкими ноздрями, длинный фильтр, гипертрихоз, аномалии V пальцев, интеллектуальная недостаточность | Чаще патогенный вариант NIPBL; относится к cohesinопатиям. Сочетание характерного лица, задержки роста и аномалий кистей является диагностически наиболее ориентирующим |
| Рубинштейна—Тейби | Широкие и отклонённые кнаружи большие пальцы кистей и стоп, характерное клювовидное носовое строение, гримаса улыбки, задержка развития | Чаще варианты CREBBP или EP300. Широкие большие пальцы более характерны для этого синдрома, чем укорочение и клинодактилия мизинцев |
| Коккейна | Постнатальная задержка роста, прогрессирующая нейродегенерация, фоточувствительность, пигментная дегенерация сетчатки, тугоухость, кахексия и преждевременное старение | Обычно аутосомно-рецессивные варианты ERCC6 или ERCC8. Фоточувствительность и прогрессирующее ухудшение неврологических функций не являются ведущими признаками синдрома Корнелии де Ланге |
| Вильямса | Эльфийское лицо, периорбитальная полнота, звёздчатый рисунок радужки, гиперкальциемия, характерный поведенческий профиль, сердечно-сосудистые пороки | Микроделеция 7q11.23 с утратой ELN; типичен надклапанный стеноз аорты. Синофриз, гипертрихоз и аномалии мизинцев для синдрома Вильямса не являются ведущими |
| Подтверждение синдрома Корнелии де Ланге | Клиническая оценка роста, окружности головы, фенотипа лица, кистей, слуха, зрения, развития и соматических пороков | При отрицательном исследовании NIPBL необходим анализ других генов cohesinопатий и методов выявления CNV; отрицательный результат одной панели не исключает клинически лёгкую форму |
Помимо описанного фенотипа, при синдроме Корнелии де Ланге возможны пороки сердца, гастроэзофагеальный рефлюкс, нарушения слуха и зрения, судорожный синдром и расстройства поведения. Медицинское сопровождение является мультидисциплинарным и включает коррекцию развития, наблюдение невролога, кардиолога, гастроэнтеролога, офтальмолога и оториноларинголога. Генетическое консультирование необходимо для оценки риска повторения заболевания в семье и выбора тактики обследования родственников.