2) глюкоцереброзид (+)
3) церамид
4) ганглиозид
Болезнь Гоше обусловлена аутосомно-рецессивными патогенными вариантами гена GBA1, кодирующего лизосомную β-глюкоцереброзидазу (глюкозилцерамидазу). Недостаточность этого фермента нарушает расщепление глюкоцереброзида, или глюкозилцерамида, до церамида и глюкозы. Поэтому субстрат накапливается в лизосомах, прежде всего в клетках мононуклеарно-фагоцитарной системы; при нейронопатических формах болезни — также в нейронах и клетках глии.
Накопление глюкоцереброзида и его производного глюкозилсфингозина вызывает клеточную дисфункцию и повреждение нервной системы. Для типов 2 и 3 характерны глазодвигательные нарушения, судороги, нарушения мышечного тонуса, расстройства глотания, атаксия и прогрессирующее когнитивное или двигательное ухудшение. Диагноз подтверждают снижением активности β-глюкоцереброзидазы в лейкоцитах или культивируемых фибробластах и выявлением патогенных вариантов GBA1; определение лизо-глюкозилсфингозина и хитотриозидазы используют как биомаркеры заболевания и активности процесса.
| Заболевание | Основной накапливающийся субстрат | Дефектный фермент | Характерные клинические признаки | Подтверждение диагноза |
|---|---|---|---|---|
| Болезнь Гоше | Глюкоцереброзид (глюкозилцерамид), глюкозилсфингозин | Лизосомная β-глюкоцереброзидаза | Гепатоспленомегалия, тромбоцитопения, костные поражения; при типах 2–3 — неврологические симптомы | Снижение активности фермента, варианты GBA1, повышение лизо-глюкозилсфингозина |
| Ниманна—Пика, типы A/B | Сфингомиелин | Кислая сфингомиелиназа | Гепатоспленомегалия, интерстициальное поражение лёгких; при типе A — тяжёлая нейродегенерация | Активность сфингомиелиназы и молекулярное исследование SMPD1 |
| Болезнь Тея—Сакса | Ганглиозид GM2 | β-гексозаминидаза A | Прогрессирующая нейродегенерация, гиперакузия, вишнёво-красное пятно на глазном дне | Снижение активности β-гексозаминидазы A, варианты HEXA |
| Болезнь Фабри | Глоботриаозилцерамид (Gb3) | α-галактозидаза A | Акропарестезии, ангиокератомы, поражение почек, сердца и сосудов | Активность α-галактозидазы A и анализ GLA |
| Болезнь Фарбера | Церамид | Кислая церамидаза | Болезненные подкожные узелки, контрактуры суставов, воспалительные изменения, иногда поражение ЦНС | Ферментный анализ и исследование ASAH1 |
Выраженность неврологических проявлений определяет нейронопатический вариант болезни Гоше и имеет прогностическое значение. Ферментозаместительная терапия эффективно уменьшает системные проявления, но проникает через гематоэнцефалический барьер ограниченно, поэтому влияние на поражение ЦНС может быть недостаточным. Субстрат-редуцирующая терапия применяется у отдельных пациентов, однако её возможности при выраженной нейродегенерации также ограничены. При выявлении заболевания необходим медико-генетический контроль семьи и обследование родственников с учётом риска носительства патогенных вариантов GBA1.