2) лизосфиногомиелина-509
3) галактозилсфингозина (+)
4) глоботриазилсфингозина
При болезни Краббе, или глобоидноклеточной лейкодистрофии, мутантный ген GALC приводит к дефициту лизосомной β-галактозидазы (галактоцереброзидазы). Фермент в норме участвует в расщеплении галактозилцерамида и его деацилированного производного — галактозилсфингозина, который также называют психозином. Поэтому в крови, особенно в сухих пятнах крови и плазме, повышается концентрация галактозилсфингозина.
Психозин обладает выраженной цитотоксичностью для олигодендроцитов и клеток Шванна: нарушает целостность мембран, энергетический обмен и процессы миелинизации. Его накопление вызывает гибель миелинобразующих клеток, демиелинизацию центральной и периферической нервной системы и формирование характерных глобоидных многоядерных макрофагов. Это объясняет раннее начало заболевания, прогрессирующую мышечную гипотонию, спастичность, судороги, задержку психомоторного развития и потерю приобретённых навыков при инфантильной форме.
Повышенный уровень психозина используется как важный биохимический маркер болезни Краббе, в том числе при неонатальном скрининге. Диагноз подтверждают определением активности GALC в лейкоцитах или высушенной капле крови и выявлением патогенных вариантов GALC методом молекулярно-генетического исследования. В отличие от болезни Ниманна—Пика типов A/B, для которой характерно повышение лизосфингомиелина и лизосфингомиелина-509, и болезни Фабри, сопровождающейся накоплением глоботриаозилсфингозина, для болезни Краббе специфично накопление галактозилсфингозина.
| Заболевание | Основной дефект | Накопляющийся маркер | Ключевые клинические признаки |
|---|---|---|---|
| Болезнь Краббе | Дефицит β-галактозидазы (галактоцереброзидазы), ген GALC | Галактозилсфингозин (психозин), галактозилцерамид | Демиелинизация, гипотония с последующей спастичностью, задержка развития, судороги |
| Болезнь Ниманна—Пика типов A/B | Дефицит кислой сфингомиелиназы, ген SMPD1 | Лизосфингомиелин, лизосфингомиелин-509 | Гепатоспленомегалия, интерстициальное поражение лёгких, нейродегенерация при типе A |
| Болезнь Фабри | Дефицит α-галактозидазы A, ген GLA | Глоботриаозилсфингозин (lyso-Gb3), глоботриаозилцерамид | Ангиокератомы, акропарестезии, гипогидроз, поражение почек и сердца |
| Биохимическая особенность болезни Краббе | Нарушение катаболизма галактозилсодержащих сфинголипидов | Психозин оказывает прямое токсическое действие на миелинобразующие клетки | Гибель олигодендроцитов и клеток Шванна, формирование глобоидных клеток |
| Неонатальный скрининг | Первичное определение активности GALC | Подтверждение повышенным психозином в сухом пятне крови | Позволяет выявлять инфантильные и поздние формы до появления выраженной неврологической симптоматики |
| Подтверждение диагноза | Ферментный анализ и секвенирование GALC | Сочетание низкой активности фермента, высокого психозина и патогенных вариантов гена | Необходимо для дифференциации с другими лейкодистрофиями и определения прогноза |
Таким образом, отмеченный показатель отражает непосредственное накопление токсичного сфинголипидного метаболита при дефиците GALC. Наиболее высокие значения психозина обычно наблюдаются при ранней инфантильной форме и коррелируют с тяжестью заболевания. Раннее выявление позволяет рассмотреть трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток до развития необратимого поражения нервной системы. При симптомных поздних формах лечение преимущественно поддерживающее и направлено на контроль судорог, спастичности, нарушений глотания и дыхания.