2) фенилаланингидроксилазы
3) медь-транспортирующей АТФ-азы печени (+)
4) галактозо-1-фосфат уридилтрансферазы
Болезнь Вильсона–Коновалова обусловлена биаллельными патогенными вариантами гена ATP7B, кодирующего внутриклеточную медь-транспортирующую АТФ-азу P-типа в гепатоцитах. Этот белок обеспечивает включение меди в апоцерулоплазмин и выведение её избытка с желчью, поэтому исследование ATP7B непосредственно связано с патогенезом заболевания. Наследование аутосомно-рецессивное.
При недостаточности ATP7B нарушается билиарная экскреция меди, и она постепенно накапливается прежде всего в печени, а затем в головном мозге, роговице, почках и других органах. Токсическое действие свободной меди связано с окислительным повреждением клеточных мембран и митохондрий, что приводит к хроническому гепатиту, циррозу, острой печёночной недостаточности, гемолизу, тремору, дистонии и психическим нарушениям. Характерным офтальмологическим признаком являются кольца Кайзера–Флейшера.
В современной практике обычно исследуют не активность АТФ-азы непосредственно в ткани печени, а выполняют молекулярно-генетический анализ гена ATP7B. Выявление двух патогенных или вероятно патогенных вариантов подтверждает наследственную природу заболевания, однако диагностика должна учитывать совокупность генетических, биохимических и клинических данных. Первичное обследование включает определение церулоплазмина и суточной экскреции меди с мочой.
| Исследование | Типичный результат или значение | Диагностическая роль |
|---|---|---|
| Молекулярный анализ ATP7B | Биаллельные патогенные варианты | Подтверждает генетический дефект транспорта меди и используется для обследования родственников |
| Церулоплазмин сыворотки | Обычно снижен, нередко менее 0,2 г/л | Поддерживает диагноз, но нормальный показатель не исключает заболевание |
| Суточная экскреция меди с мочой | Повышена; у симптомных пациентов часто более 100 мкг/сут | Отражает увеличение пула свободной, не связанной с церулоплазмином меди |
| Осмотр роговицы в щелевой лампе | Кольца Кайзера–Флейшера | Особенно информативен при неврологической форме заболевания |
| Количественное определение меди в печени | Обычно более 250 мкг/г сухой ткани | Применяется при неоднозначных биохимических и генетических результатах |
| Лейпцигская диагностическая шкала | Учитывает клинические, биохимические и молекулярные признаки | Позволяет оценивать совокупность доказательств, поскольку отдельный тест не всегда обладает достаточной специфичностью |
Исследования других перечисленных ферментов направлены на диагностику иных наследственных болезней обмена и не отражают дефект экскреции меди. Раннее выявление недостаточности ATP7B принципиально важно, поскольку лечение хелаторами меди или препаратами цинка способно предотвратить необратимое поражение печени и нервной системы. После подтверждения диагноза показано обследование братьев, сестёр и других родственников первой степени родства. Диагностическая оценка должна проводиться комплексно, без исключения заболевания только на основании нормального уровня церулоплазмина.