2) CLCN7
3) COL1A1
4) CREBBP (+)
Синдром Рубинштейна–Тейби 1-го типа обусловлен гетерозиготными патогенными вариантами или делециями гена CREBBP, локализованного в области 16p13.3. Заболевание наследуется по аутосомно-доминантному типу, однако у большинства пациентов мутация возникает de novo. Основным патогенетическим механизмом является гаплонедостаточность: одной функциональной копии гена недостаточно для образования нормального количества белка CREB-binding protein (CBP).
Белок CBP выполняет функции транскрипционного коактиватора и гистоновой ацетилтрансферазы. Ацетилирование гистонов ослабляет взаимодействие ДНК с хроматином и обеспечивает доступ факторов транскрипции к регулируемым генам. Снижение активности CBP нарушает экспрессию множества генов, контролирующих эмбриональное развитие, дифференцировку клеток, рост, формирование центральной нервной системы и механизмы долговременной памяти, что объясняет мультисистемный характер синдрома.
К наиболее характерным проявлениям относятся широкие, нередко угловидно отклонённые большие пальцы кистей и стоп, специфический краниофациальный фенотип, постнатальная задержка роста и интеллектуальные нарушения различной степени. Диагноз подтверждают выявлением гетерозиготного патогенного варианта CREBBP методами секвенирования и анализа делеций или дупликаций; при подозрении на протяжённую делецию 16p13.3 применяют хромосомный микроматричный анализ. Патогенные варианты EP300 вызывают синдром Рубинштейна–Тейби 2-го типа, который нередко характеризуется менее выраженными скелетными и когнитивными нарушениями.
| Категория | Характерные признаки и диагностическое значение |
|---|---|
| Аномалии конечностей | Широкие и короткие большие пальцы кистей и первых пальцев стоп, часто с радиальным или латеральным отклонением; один из наиболее специфичных признаков. |
| Краниофациальный фенотип | Направленные вниз глазные щели, выпуклая спинка носа, низко расположенная колумелла, высокое нёбо и характерная гримасоподобная улыбка. |
| Физическое развитие | Постнатальное замедление прибавки роста, массы тела и окружности головы; в детском или подростковом возрасте возможно развитие ожирения. |
| Нервно-психическое развитие | Задержка моторного и речевого развития, интеллектуальные нарушения, расстройства поведения; выраженность значительно варьирует. |
| Стоматологические признаки | Высокое или узкое нёбо, скученность зубов, аномалии прикуса и когтевидные бугорки резцов — так называемые talon cusps. |
| Сопутствующие аномалии | Возможны врождённые пороки сердца, аномалии почек и мочевых путей, нарушения зрения и слуха, крипторхизм, склонность к обструкции дыхательных путей. |
| Молекулярная диагностика | Исследование CREBBP и EP300 включает анализ последовательности и числа копий экзонов; при отрицательном результате и убедительном фенотипе рассматривают микроматричный анализ и расширенное геномное тестирование. |
Не все варианты CREBBP формируют классический фенотип: определённые миссенс-варианты в терминальных экзонах могут вызывать синдром Менке–Хеннекама, при котором обычно отсутствуют типичные широкие большие пальцы. Медико-генетическое консультирование должно учитывать возможность родительского мозаицизма даже при внешне спорадическом случае. При наличии патогенного варианта у одного из родителей риск его передачи каждому ребёнку составляет 50%. Этиотропного лечения не разработано, поэтому ведение включает коррекцию врождённых пороков, раннюю реабилитацию, логопедическую и образовательную поддержку, а также регулярное наблюдение профильных специалистов.