2) генные мутации (+)
3) тератогенные воздействия
4) геномные мутации
Наследственные дефекты обмена веществ обусловлены патогенными вариантами генов, кодирующих ферменты, транспортные белки, рецепторы, кофакторы и регуляторы метаболических путей. Нарушение структуры или экспрессии соответствующего белка приводит к снижению скорости биохимической реакции: субстрат накапливается, а конечный продукт образуется в недостаточном количестве. Поэтому клиническая картина может включать метаболический ацидоз, гипогликемию, гипераммониемию, судороги, задержку психомоторного развития, поражение печени или других органов.
Генные мутации могут быть точечными, состоять в небольших вставках или делециях, нарушать сплайсинг, регуляцию транскрипции либо изменять копийность участка гена. В зависимости от характера варианта синтез фермента может полностью прекращаться или сохраняться частично, что определяет тяжесть и возраст манифестации заболевания. Наследование часто бывает аутосомно-рецессивным, реже — X-сцепленным, а также митохондриальным; возможны и патогенные варианты de novo, возникшие впервые у пациента.
Сбалансированные хромосомные транслокации обычно не сопровождаются потерей или избытком генетического материала, поэтому у носителя обменный дефект чаще отсутствует; клиническое значение связано главным образом с бесплодием, невынашиванием или риском несбалансированного кариотипа у потомства. Геномные мутации изменяют число хромосом и вызывают синдромы анеуплоидии, а тератогенные факторы формируют приобретённые внутриутробные пороки, не являясь причиной наследуемого дефекта метаболического пути.
| Вариант генетического дефекта | Молекулярный уровень | Типичный механизм | Клиническое и диагностическое значение |
|---|---|---|---|
| Миссенс-вариант | Замена одного нуклеотида с изменением аминокислоты | Снижение активности, стабильности или сродства фермента к субстрату | Возможен широкий спектр тяжести; подтверждается молекулярно-генетическим исследованием и оценкой ферментной активности |
| Нонсенс-вариант или сдвиг рамки считывания | Преждевременное появление стоп-кодона либо нарушение структуры белка | Образование укороченного нефункционального белка или его быстрое разрушение | Часто вызывает тяжёлую, раннюю форму заболевания с выраженным накоплением токсичного метаболита |
| Вариант сайта сплайсинга или регуляторной области | Нарушение созревания мРНК или уровня транскрипции | Синтез аномальной мРНК либо недостаточное количество нормального белка | Фенотип может зависеть от ткани и остаточной экспрессии гена; требуется углублённая интерпретация варианта |
| Патогенный вариант митохондриального гена | Изменение генома митохондрий | Дефект окислительного фосфорилирования и энергетического обмена | Характерны тканевая энергетическая недостаточность, миопатия, энцефалопатия; наследование преимущественно материнское |
| Сбалансированная транслокация | Перестройка хромосом без существенной потери материала | Обычно сохраняется нормальная дозировка генов | Не является типичной причиной наследственной энзимопатии; важна при оценке репродуктивных рисков |
| Геномная мутация | Изменение числа хромосом или целых хромосомных наборов | Дисбаланс дозы большого числа генов | Формируются хромосомные синдромы с множественными пороками и задержкой развития, а не изолированный дефект одного метаболического пути |
| Тератогенное воздействие | Внешний фактор, действующий на эмбрион или плод | Повреждение развивающихся тканей без обязательного изменения зародышевой ДНК | Вызывает врождённые пороки и фетопатии, но обычно не передаётся по наследству как моногенное заболевание |
Диагностика включает неонатальный скрининг, определение метаболитов методом тандемной масс-спектрометрии, анализ органических кислот и аминокислот, а также исследование активности фермента. Окончательное подтверждение обычно проводят методом секвенирования соответствующего гена или панели генов, иногда с анализом числа копий участков ДНК. Раннее выявление позволяет начать диетотерапию, назначить кофакторы, заместительную ферментную терапию или другие патогенетические методы до развития необратимого поражения органов. При подтверждении диагноза необходимы медико-генетическое консультирование семьи и оценка риска повторения заболевания.