2) генах RAS (+)
3) гене MYH
4) гене MLH1
Цетуксимаб — моноклональное антитело к рецептору эпидермального фактора роста EGFR. Его связывание с EGFR блокирует активацию внутриклеточных сигнальных путей RAS–RAF–MEK–ERK и PI3K–AKT, регулирующих пролиферацию и выживание опухолевых клеток. Поэтому противоопухолевый эффект возможен преимущественно тогда, когда передача сигнала действительно зависит от EGFR.
Активирующие мутации в генах KRAS и NRAS поддерживают белок RAS в постоянно активном состоянии, независимо от стимуляции EGFR. В результате опухолевые клетки продолжают передавать пролиферативный сигнал даже при блокаде рецептора, что обусловливает первичную резистентность к цетуксимабу. Следовательно, клинически значимым условием является отсутствие мутаций в генах RAS, то есть подтверждённый статус RAS дикого типа.
Молекулярное исследование проводят в опухолевой ткани методом ПЦР или секвенирования нового поколения с оценкой наиболее частых мутаций KRAS и NRAS в экзонах 2, 3 и 4. Изменения в генах APC, MYH и MLH1 могут иметь значение для наследственных синдромов, дефектов репарации ДНК или выбора иммунотерапии, но не являются основным предиктором чувствительности к анти-EGFR-терапии.
| Критерий | RAS дикого типа | Активирующая мутация RAS | Клиническое значение |
|---|---|---|---|
| Состояние сигнального пути | Зависит от активации EGFR | Активен автономно, независимо от EGFR | Определяет потенциальную чувствительность к цетуксимабу |
| Эффект блокады EGFR | Подавление RAS–RAF–MEK–ERK и PI3K–AKT | Сигнал пролиферации сохраняется | При мутации ожидается отсутствие клинической пользы |
| Основные исследуемые гены | KRAS, NRAS | KRAS или NRAS | Оценивают расширенный RAS-статус, а не только KRAS |
| Материал для анализа | ДНК опухолевой ткани; при необходимости — архивный или повторно полученный биоптат | Результат должен быть технически валидным и отражать опухолевый клон | |
| Предполагаемый ответ на цетуксимаб | Возможен при наличии других клинических предпосылок | Вероятность ответа крайне низкая | Мутационный статус используется как предиктивный биомаркер |
| Значение изменений APC, MYH, MLH1 | Не заменяют определение RAS-статуса при решении вопроса об анти-EGFR-терапии | Могут быть важны для наследственного консультирования, оценки MSI/dMMR или иммунотерапии | |
| Тактика при неинформативном результате | Не следует автоматически считать опухоль RAS-дикого типа | Требуется повторный анализ или исследование адекватного опухолевого материала | |
Таким образом, наличие активирующей мутации в KRAS или NRAS является аргументом против назначения цетуксимаба, а отсутствие таких мутаций — необходимым условием его рассмотрения. RAS-дикого типа не гарантирует ответа, поскольку эффективность также зависит от распространённости опухоли, предшествующего лечения, общего состояния пациента и других молекулярных характеристик. Окончательный выбор терапии проводят по результатам морфологического и молекулярного исследования и с учётом действующих клинических рекомендаций.