2) Прадера – Вилли (+)
3) Костелла
4) Гарднера
Синдром Прадера—Вилли является классическим примером патологии, обусловленной геномным импринтингом. При этом явлении экспрессия определённых генов зависит от родительского происхождения хромосомы: один из аллелей эпигенетически выключен , поэтому функционально активен преимущественно материнский или отцовский вариант. В области 15q11–q13 гены, экспрессируемые с отцовской хромосомы, в норме неактивны на материнской хромосоме; утрата их функции вызывает синдром Прадера—Вилли.
Наиболее частые молекулярные механизмы — делеция участка 15q11–q13 на отцовской хромосоме и материнская однородительская дисомия 15-й хромосомы, когда обе гомологичные хромосомы происходят от матери. Реже выявляется дефект центра импринтинга, нарушающий установление или поддержание отцовского эпигенетического паттерна. Клинически характерны выраженная гипотония и нарушения сосания в неонатальном периоде, последующее развитие гиперфагии с ожирением, задержка психомоторного развития, гипогонадизм и низкорослость.
Первичным молекулярно-генетическим исследованием служит анализ метилирования импринтированного участка, обычно промотора SNRPN: выявление только материнского паттерна метилирования подтверждает синдром более чем в 99% случаев, но не определяет его конкретный механизм. Для уточнения причины применяют хромосомный микроматричный анализ или MLPA, исследование однородительской дисомии и анализ центра импринтинга. Противоположный по родительскому происхождению дефект в том же регионе — утрата материнской экспрессии UBE3A — лежит в основе синдрома Ангельмана.
| Синдром или состояние | Основной генетический механизм | Связь с импринтингом | Ключевые диагностические признаки |
|---|---|---|---|
| Прадера—Вилли | Потеря экспрессии отцовских генов 15q11–q13: отцовская делеция, материнская UPD 15 или дефект центра импринтинга | Классическое заболевание с нарушением геномного импринтинга | Неонатальная гипотония, ранние трудности кормления, позднее гиперфагия, ожирение, гипогонадизм; патологический профиль метилирования |
| Ангельмана | Утрата материнской экспрессии UBE3A в нейронах: материнская делеция, отцовская UPD или дефект импринтинга | Аллель-специфическая экспрессия в том же импринтированном регионе 15q11–q13 | Тяжёлая задержка развития речи, атаксия, судороги, частый немотивированный смех; изменение метилирования |
| Бардета—Бидля | Чаще аутосомно-рецессивные мутации генов, связанных с функцией ресничек | Не относится к классическим болезням импринтинга | Пигментная дистрофия сетчатки, ожирение, полидактилия, гипогонадизм, поражение почек |
| Костелло | Преимущественно гетерозиготные активирующие варианты HRAS, обычно de novo | Механизм обусловлен нарушением сигнального пути RAS/MAPK, а не родительской специфичностью экспрессии | Задержка развития, грубые черты лица, папилломы, гипотония, кардиомиопатия и высокий риск опухолей |
| Синдром Гарднера | Патогенные варианты APC, чаще аутосомно-доминантное наследование | Импринтинг не является патогенетической основой | Множественный аденоматозный полипоз кишечника, остеомы, эпидермальные кисты, высокий риск колоректального рака |
| Молекулярная диагностика Прадера—Вилли | Исследование метилирования 15q11–q13 с последующим установлением причины дефекта | Демонстрирует отсутствие нормального отцовского эпигенетического паттерна | Положительный результат подтверждает диагноз; MLPA, микроматричный анализ и тестирование UPD уточняют механизм и риск рецидива |
Выбор синдрома Прадера—Вилли основан не только на характерной клинической последовательности симптомов, но и на установленной зависимости заболевания от родительского происхождения генетического материала. Делеция отцовского участка и материнская однородительская дисомия приводят к сходному фенотипу, поскольку в обоих случаях отсутствует функциональная экспрессия отцовских импринтированных генов. Результат молекулярного тестирования важен для генетического консультирования семьи, поскольку риск повторения существенно различается при делеции, UPD и дефекте центра импринтинга. Контроль гиперфагии, массы тела, гипогонадизма и нарушений дыхания является основой длительного ведения пациентов.