2) различным количеством копий гена SMN2 (+)
3) влиянием средовых факторов
4) различным количеством копий гена SERF1A
Ген SMN2 является основным модификатором фенотипа 5q-ассоциированной спинальной мышечной атрофии. Он высокогомологичен гену SMN1, однако нуклеотидная замена c.840C>T в экзоне 7 нарушает сплайсинг пре-мРНК: большая часть транскриптов SMN2 не содержит экзон 7 и кодирует нестабильный, быстро деградирующий белок SMNΔ7. Лишь небольшая доля транскриптов обеспечивает синтез полноразмерного функционального белка SMN, необходимого для выживания мотонейронов передних рогов спинного мозга.
Увеличение числа копий SMN2 обычно повышает суммарную продукцию полноразмерного белка SMN и частично компенсирует отсутствие функционального SMN1. Поэтому малое число копий чаще связано с ранним дебютом, быстрым прогрессированием мышечной слабости и нарушением дыхания, тогда как большее число копий ассоциируется с более поздними и относительно лёгкими формами. Эта зависимость не является абсолютной: на фенотип влияют структура копий SMN2, варианты, улучшающие включение экзона 7, эпигенетические факторы и другие гены-модификаторы.
| Клинический вариант | Возраст дебюта | Максимальное двигательное достижение | Часто выявляемое число копий SMN2 | Характерные признаки |
|---|---|---|---|---|
| СМА 0 | Внутриутробно | Самостоятельные двигательные навыки не формируются | Обычно 1 | Снижение шевелений плода, выраженная гипотония при рождении, ранняя дыхательная недостаточность |
| СМА I | До 6 месяцев | Не достигается самостоятельное сидение | Чаще 2 | Симметричная проксимальная слабость, арефлексия, бульбарные и дыхательные нарушения |
| СМА II | 6–18 месяцев | Самостоятельное сидение возможно, ходьба без поддержки не формируется | Чаще 3 | Прогрессирующая слабость, тремор пальцев, сколиоз, рестриктивные нарушения вентиляции |
| СМА III | После 18 месяцев | Самостоятельная ходьба достигается | Обычно 3–4 | Проксимальная слабость, затруднение бега и подъёма по лестнице, возможная последующая утрата ходьбы |
| СМА IV | Во взрослом возрасте | Самостоятельная ходьба сохраняется длительно | Чаще 4 и более | Медленно прогрессирующая преимущественно проксимальная слабость без ранних дыхательных нарушений |
| Ограничение прогностической оценки | Не применимо | Определяется индивидуально | Число копий не полностью предсказывает фенотип | Необходимо учитывать клиническое состояние, возраст дебюта, электрофизиологические данные и варианты-модификаторы SMN2 |
Определение числа копий SMN2 входит в молекулярно-генетическую характеристику заболевания и особенно важно при выявлении СМА в ходе неонатального скрининга. Этот показатель помогает оценить вероятность раннего и тяжёлого течения, однако не заменяет динамического клинического наблюдения. Современная терапия направлена на повышение уровня функционального белка SMN посредством коррекции сплайсинга SMN2, увеличения экспрессии его транскриптов либо доставки функциональной копии SMN1. Наибольшая эффективность лечения достигается при его начале до появления необратимой утраты мотонейронов.