2) >50
3) <50
4) любого количества
Синдром Мартина—Белл, или синдром ломкой Х-хромосомы, обусловлен экспансией повторов CGG в 5′-нетранслируемой области гена FMR1, расположенного в локусе Xq27.3. При полной мутации число повторов обычно превышает 200. Такое расширение сопровождается гиперметилированием промоторной области и транскрипционным замолканием FMR1, вследствие чего резко снижается или отсутствует синтез белка FMRP, необходимого для нормальной синаптической пластичности и развития нервной системы.
Именно поэтому вариант более 200 повторов является правильным. Клинические проявления включают интеллектуальную недостаточность различной степени, задержку речевого и психомоторного развития, расстройства аутистического спектра, характерные особенности лица, гипермобильность суставов и макроорхизм после полового созревания. Подтверждение диагноза проводят молекулярно-генетическими методами с определением размера CGG-экспансии и, при необходимости, статуса метилирования; для обнаружения крупных экспансий применяют ПЦР с анализом повторов, метилирование-специфические методы или Southern blot.
| Категория аллеля FMR1 | Число повторов CGG | Молекулярное состояние | Клиническое значение |
|---|---|---|---|
| Нормальный аллель | 5–44 | Стабильная последовательность | Синдром ломкой Х-хромосомы не развивается |
| Промежуточный, или серый , диапазон | 45–54 | Возможна нестабильность при передаче | Обычно клинических проявлений нет; возможен переход к премутации |
| Премутация | 55–200 | Ген обычно транскрипционно активен, но экспрессия FMR1 изменена | Риск расширения при материнской передаче; возможны FXTAS и первичная недостаточность яичников |
| Полная мутация | >200 | Гиперметилирование и подавление экспрессии FMR1 | Молекулярная основа синдрома Мартина—Белл |
| Мозаицизм | Различные размеры экспансии в клетках | Сочетание полной мутации, премутации или нормального аллеля | Клиническая выраженность может быть вариабельной; результаты зависят от исследуемой ткани и метода |
| Диагностическое исследование | Определение числа CGG и метилирования | ПЦР, repeat-primed PCR, метилирование-специфические методы, Southern blot | Позволяет подтвердить полную мутацию, выявить премутацию и оценить мозаицизм |
Премутация сама по себе обычно не вызывает классический фенотип синдрома ломкой Х-хромосомы, но имеет важное медико-генетическое значение из-за риска дальнейшего расширения повторов в потомстве. Наиболее выраженное увеличение числа повторов происходит при передаче премутации матерью, что отражает феномен динамической мутации и антиципации. При выявлении экспансии показано генетическое консультирование семьи и обследование родственников по показаниям.