2) аутосомно-рецессивному
3) X-сцепленному рецессивному
4) Х-сцепленному доминантному
Наследственная ретинобластома обусловлена патогенным вариантом гена RB1, расположенного в области 13q14. Ген RB1 кодирует белок ретинобластомы pRB — супрессор опухолевого роста, регулирующий переход клеточного цикла из фазы G1 в S. При наличии герминального варианта одна мутантная копия гена присутствует во всех клетках организма, поэтому предрасположенность передаётся по аутосомно-доминантному типу.
Для реализации опухолевого процесса обычно необходима инактивация второй, нормальной копии RB1 в клетках сетчатки — это соответствует двухударной модели канцерогенеза Кнудсона. У носителя герминального варианта риск передачи мутации каждому ребёнку составляет 50%; пенетрантность высокая, но может быть неполной, а тяжесть проявлений — различной. Значительная часть случаев возникает вследствие мутации de novo, поэтому отсутствие семейного анамнеза не исключает наследственную форму.
Наследственный вариант чаще проявляется в раннем возрасте, имеет двустороннее или многоочаговое поражение и сопровождается повышенным риском вторичных опухолей, особенно сарком, в течение жизни. Типичные признаки ретинобластомы — лейкокория и косоглазие; диагноз устанавливают преимущественно по офтальмоскопической картине, выявлению внутриглазной кальцификации при ультразвуковом исследовании и данным МРТ. Биопсия внутриглазного образования обычно не проводится из-за риска диссеминации опухолевых клеток.
| Признак | Наследственная форма | Спорадическая форма | Диагностическое значение |
|---|---|---|---|
| Генетическая основа | Герминальный патогенный вариант RB1 с последующей соматической инактивацией второй аллели | Две соматические мутации в клетках сетчатки | Молекулярно-генетическое исследование крови позволяет выявить наследственную предрасположенность |
| Тип наследования | Аутосомно-доминантный | Не наследуется как семейный синдром | Для носителя герминального варианта риск передачи потомству составляет 50% |
| Возраст манифестации | Чаще ранний, нередко на первом году жизни | Обычно позднее, чем при наследственной форме | Раннее начало повышает вероятность герминальной мутации |
| Локализация поражения | Часто двусторонняя и/или многоочаговая | Преимущественно односторонняя и монофокальная | Двустороннее поражение является важным клиническим маркером наследственного варианта |
| Семейный анамнез | Может быть отягощён, но нередко отсутствует из-за мутаций de novo или неполной пенетрантности | Обычно не отягощён | Отсутствие больных родственников не исключает наследственную форму |
| Риск вторых первичных опухолей | Повышен, особенно при последующем воздействии лучевой терапии | Существенно ниже | Требуется длительное онкологическое наблюдение и ограничение необоснованного облучения |
| Скрининг родственников | Показаны генетическое консультирование и обследование детей группы риска с раннего возраста | Рутинное обследование родственников обычно не требуется | Раннее выявление позволяет сохранить глаз и зрение в большей части случаев |
Таким образом, аутосомно-доминантный характер относится прежде всего к наследственной предрасположенности, связанной с герминальным вариантом RB1, а не к каждому спорадическому случаю опухоли. При подтверждении мутации необходимы медико-генетическое консультирование семьи, обследование родственников и регулярный осмотр глаз у детей-носителей. Лечение выбирают с учётом распространённости процесса и возможности сохранения зрения: применяют локальные методы, системную или внутриартериальную химиотерапию, а при далеко зашедшем поражении — энуклеацию. После лечения требуется длительное наблюдение из-за риска рецидива и вторичных новообразований.