2) прогерия
3) анемия (+)
4) акральная меланома
Мутации в генах семейства FANC являются причиной анемии Фанкони — наследственного синдрома недостаточности костного мозга. Большинство вариантов заболевания наследуется аутосомно-рецессивно; исключением является, в частности, поражение FANCB, связанное с X-хромосомой. Патогенные варианты в генах FANCA, FANCC, FANCG, FANCD2 и других нарушают работу системы репарации повреждений ДНК.
Белки FANC участвуют в устранении межцепочечных сшивок ДНК и поддержании стабильности репликационной вилки. Ключевым этапом является моноубиквитинирование комплекса FANCD2–FANCI с последующим привлечением белков гомологичной рекомбинации и эндонуклеаз. При дефекте этого пути в клетках накапливаются хромосомные разрывы и радиальные хромосомы, особенно после воздействия митомицина C или диэпоксибутана, что приводит к истощению гемопоэтических стволовых клеток.
Клинически заболевание проявляется прогрессирующей гипопластической анемией, часто с панцитопенией, макроцитозом и снижением количества ретикулоцитов. Возможны врожденные аномалии большого пальца и лучевой кости, низкий рост, гиперпигментация кожи, микроцефалия и нарушения развития почек; повышен риск острого миелоидного лейкоза и плоскоклеточных опухолей. Диагноз подтверждают исследованием хромосомной ломкости лимфоцитов после воздействия диэпоксибутана или митомицина C и молекулярно-генетическим анализом панели генов репарации ДНК.
| Признак | Характеристика при анемии Фанкони |
|---|---|
| Генетическая основа | Биаллельные патогенные варианты в генах FANC; для FANCB характерно X-сцепленное наследование. |
| Основной молекулярный дефект | Нарушение репарации межцепочечных сшивок ДНК и механизмов гомологичной рекомбинации. |
| Гематологические проявления | Прогрессирующая недостаточность костного мозга: сначала обычно тромбоцитопения или анемия, затем возможна панцитопения; костный мозг гипоцеллюлярный. |
| Врожденные признаки | Аномалии лучевой кости и большого пальца, низкий рост, пятна типа кофе с молоком , микроцефалия, пороки мочеполовой системы. |
| Онкологические риски | Повышена вероятность острого миелоидного лейкоза, миелодиспластического синдрома и плоскоклеточного рака слизистых и кожи. |
| Клеточный диагностический тест | Повышенная частота хромосомных разрывов и радиальных структур после воздействия диэпоксибутана или митомицина C. |
| Дифференциальная диагностика | При приобретенной апластической анемии обычно отсутствуют характерные врожденные аномалии и повышенная индуцированная хромосомная ломкость; при теломерных заболеваниях выявляют укорочение теломер. |
Гетерозиготное носительство отдельных вариантов, например в BRCA2 или PALB2, может повышать риск опухолей без классической картины анемии Фанкони. Лечение тяжелой костномозговой недостаточности основано на аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток, при этом онкологическая предрасположенность сохраняется и требует длительного наблюдения. До трансплантации важно избегать неоправданного применения препаратов и методов, вызывающих выраженное повреждение ДНК. Семьям показаны медико-генетическое консультирование и обследование родственников.