2) аутосомно-доминантному (+)
3) Y-сцепленному
4) Х-сцепленному доминантному
Семейная гиперхолестеринемия в большинстве случаев наследуется по аутосомно-доминантному типу. Наиболее часто заболевание обусловлено патогенными вариантами гена LDLR, кодирующего рецептор липопротеинов низкой плотности (ЛПНП); реже выявляются варианты APOB и PCSK9. Для развития гетерозиготной формы достаточно одного изменённого аллеля, поэтому заболевание обычно прослеживается в нескольких поколениях и с одинаковой частотой встречается у мужчин и женщин. Риск передачи патогенного варианта каждому ребёнку больного гетерозиготного родителя составляет 50%.
Дефект рецептора ЛПНП, его лиганда аполипопротеина B или регуляции деградации рецептора приводит к недостаточному удалению ЛПНП из крови. Концентрация холестерина ЛПНП повышена уже с детства, что ускоряет атерогенез и увеличивает риск ранней ишемической болезни сердца. Характерными признаками являются сухожильные ксантомы, липоидная дуга роговицы в молодом возрасте и преждевременные сердечно-сосудистые события у пациента или близких родственников.
Диагноз устанавливают на основании выраженной гиперхолестеринемии, семейного анамнеза, клинических проявлений и, при возможности, молекулярно-генетического исследования. Используются критерии Dutch Lipid Clinic Network и Simon Broome; важным ориентиром у взрослых является уровень холестерина ЛПНП без лечения не менее 4,9 ммоль/л (190 мг/дл), хотя диагностические пороги зависят от возраста и клинического контекста. Необходимо исключить вторичные причины дислипидемии, включая гипотиреоз, нефротический синдром, холестаз и лекарственно-индуцированные нарушения липидного обмена.
| Вариант или признак | Основные характеристики | Диагностическое значение |
|---|---|---|
| Гетерозиготная форма | Один патогенный вариант в LDLR, APOB или PCSK9; обычно аутосомно-доминантное наследование | Холестерин ЛПНП часто ≥4,9 ммоль/л у взрослых; характерен риск раннего атеросклероза |
| Гомозиготная или компаунд-гетерозиготная форма | Патогенные варианты в обоих аллелях; значительно более тяжёлое нарушение клиренса ЛПНП | Очень высокие значения ЛПНП, ксантомы в детстве, раннее поражение аортального клапана и коронарных артерий |
| Редкая аутосомно-рецессивная форма | Дефицит адапторного белка рецептора ЛПНП при вариантах LDLRAP1 | Не отменяет типичного аутосомно-доминантного характера наиболее распространённой семейной гиперхолестеринемии; требует генетического уточнения |
| Клинические признаки | Сухожильные ксантомы, ранняя липоидная дуга роговицы, семейные случаи инфаркта миокарда или внезапной коронарной смерти | Повышают вероятность семейной гиперхолестеринемии по клиническим шкалам |
| Лабораторный критерий | Стойкое повышение холестерина ЛПНП при нормальном или умеренно изменённом уровне триглицеридов | Оценивается до начала гиполипидемической терапии и после исключения вторичных причин |
| Подтверждение диагноза | Выявление патогенного варианта в генах, связанных с метаболизмом ЛПНП | Подтверждает моногенную форму и позволяет проводить каскадное обследование родственников |
| Принцип лечения | Высокоинтенсивный статин, при недостаточном эффекте эзетимиб и ингибитор PCSK9; при тяжёлой форме возможны липопротеин-аферез и специализированная терапия | Цель — раннее и стойкое снижение холестерина ЛПНП для профилактики атеросклеротических осложнений |
Аутосомно-доминантный тип наследования объясняет вертикальное распространение заболевания в родословной и высокий риск выявления гиперхолестеринемии у родственников первой степени. После установления диагноза рекомендуется обследовать родителей, братьев, сестёр и детей, включая липидный профиль и, при наличии известного варианта, целевое генетическое тестирование. Раннее начало терапии существенно снижает суммарную продолжительность воздействия ЛПНП на сосудистую стенку и риск преждевременных сердечно-сосудистых событий.