2) BRCA1
3) APC (+)
4) BRCA2
Семейный аденоматозный полипоз обусловлен патогенными герминальными вариантами гена APC, расположенного на длинном плече 5-й хромосомы (5q21). Ген APC кодирует белок-супрессор опухолевого роста, участвующий в регуляции сигнального пути Wnt и деградации β-катенина. Инактивация второй, нормальной копии гена в клетках кишечного эпителия приводит к накоплению β-катенина, нарушению контроля пролиферации и последовательному развитию аденоматозных полипов.
Классический вариант заболевания наследуется аутосомно-доминантно и характеризуется формированием сотен или тысяч аденом толстой кишки, обычно начиная с подросткового или молодого взрослого возраста. Без профилактического лечения риск колоректального рака приближается к 100%; возможны также аденомы желудка и двенадцатиперстной кишки, десмоидные опухоли, остеомы и врождённая гипертрофия пигментного эпителия сетчатки. Молекулярно-генетическое выявление патогенного варианта APC подтверждает диагноз и служит основанием для обследования родственников первой степени родства.
Варианты FMR1, BRCA1 и BRCA2 не являются причиной семейного аденоматозного полипоза: FMR1 связан преимущественно с синдромом ломкой Х-хромосомы, а BRCA1/BRCA2 — с наследственной предрасположенностью к раку молочной железы, яичников, простаты и поджелудочной железы. Основой ведения пациентов с классическим полипозом служат регулярная эндоскопическая оценка верхних отделов желудочно-кишечного тракта и профилактическая колэктомия с последующим наблюдением.
| Состояние | Ген и тип наследования | Особенности полипоза | Характерный диагностический признак | Риск и тактика |
|---|---|---|---|---|
| Классический семейный аденоматозный полипоз | APC, аутосомно-доминантный тип | Обычно более 100 аденом, нередко сотни и тысячи; начало в подростковом возрасте | Патогенный герминальный вариант APC и/или характерная диффузная аденоматозная полипозная картина | Практически неизбежный колоректальный рак без лечения; профилактическая колэктомия |
| Аттенуированный семейный аденоматозный полипоз | APC, аутосомно-доминантный тип | Чаще 10–100 аденом, преимущественно в проксимальных отделах ободочной кишки; более позднее начало | Патогенный вариант APC при менее выраженном полипозе | Риск колоректального рака высок; тактика зависит от количества, размеров и динамики аденом |
| Фенотип Гарднера | APC, аутосомно-доминантный тип | Аденоматозный полипоз в сочетании с внекишечными проявлениями | Остеомы, эпидермоидные кисты, дентальные аномалии, десмоидные опухоли | Риск рака кишечника сопоставим с классическим семейным полипозом; требуется мультидисциплинарное наблюдение |
| MUTYH-ассоциированный полипоз | MUTYH, аутосомно-рецессивный тип | Обычно от нескольких до десятков аденом, иногда выраженный полипоз | Биаллельные патогенные варианты MUTYH при отсутствии типичной семейной вертикальной передачи | Высокий риск колоректального рака; эндоскопический контроль и хирургия по показаниям |
| Синдром Линча | MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 или EPCAM; аутосомно-доминантный тип | Массовый аденоматозный полипоз обычно отсутствует | Микросателлитная нестабильность и/или дефицит репарации неспаренных оснований | Ранний колоректальный рак и опухоли эндометрия; преимущественно интенсивное эндоскопическое наблюдение |
| Спорадические аденоматозные полипы | Соматические мутации, семейная передача не характерна | Ограниченное число полипов, чаще в старшем возрасте | Отсутствие патогенного герминального варианта, соответствующего наследственному синдрому | Риск зависит от числа, размера и гистологической структуры аденом; применяется постполипэктомическое наблюдение |
При подозрении на заболевание проводят колоноскопию с удалением доступных образований и морфологическим исследованием, а также герминальное тестирование APC. Детям из семей с подтверждённым вариантом обычно начинают эндоскопический скрининг в раннем подростковом возрасте, сроки уточняют с учётом семейного фенотипа. При выявлении патогенного варианта необходимо каскадное обследование родственников. Отрицательный результат тестирования APC при сохраняющемся полипозном фенотипе требует оценки других генов, прежде всего MUTYH и генов репарации ДНК.