2) репарации неспаренных нуклеотидов
3) белков внеклеточного матрикса
4) детоксикации ксенобиотиков
Наследственная предрасположенность к раку молочной железы наиболее характерна для патогенных герминальных вариантов в генах, обеспечивающих репарацию двунитевых разрывов ДНК посредством гомологичной рекомбинации. Ключевое значение имеют BRCA1 и BRCA2, а также PALB2, RAD51C и RAD51D. При наличии гетерозиготного наследственного варианта в опухолевой клетке часто происходит инактивация второй нормальной копии гена, что приводит к дефициту репарации, накоплению хромосомных перестроек и повышению риска злокачественной трансформации.
Для наследственного рака молочной железы типичны ранний возраст заболевания, двустороннее или множественное поражение молочных желез, сочетание с раком яичников, маточных труб, первичным раком брюшины, предстательной железы или поджелудочной железы, а также наличие аналогичных случаев у близких родственников. Выявление патогенного герминального варианта проводится методом секвенирования панелей генов наследственной онкологической предрасположенности с последующей интерпретацией по классификации ACMG/AMP; варианты неопределённого клинического значения не используются как основание для медицинских решений.
Нарушение гомологичной рекомбинации формирует фенотип HRD (homologous recombination deficiency), который может определять чувствительность опухоли к препаратам платины и ингибиторам PARP. Последние блокируют репарацию однонитевых повреждений и вызывают синтетическую летальность в клетках, уже утративших полноценный BRCA-зависимый путь. Поэтому мутации генов репарации двунитевых разрывов имеют одновременно диагностическое, прогностическое и терапевтическое значение.
| Группа генов | Основная функция | Клиническая связь | Практическое значение |
|---|---|---|---|
| BRCA1 | Участие в распознавании повреждения, обработке концов разрыва и запуске гомологичной рекомбинации. | Высокий риск рака молочной железы и рака яичников; возможны тройной негативный фенотип и раннее начало заболевания. | Генетическое консультирование, расширенный скрининг, обсуждение профилактической хирургии и терапии ингибиторами PARP. |
| BRCA2 | Обеспечивает загрузку белка RAD51 на одноцепочечную ДНК и восстановление разрыва по гомологичной матрице. | Повышает риск рака молочной железы у женщин и мужчин, а также опухолей яичников, простаты и поджелудочной железы. | Определение герминального статуса влияет на обследование родственников и выбор таргетной терапии. |
| PALB2 | Функционально взаимодействует с BRCA1 и BRCA2, стабилизируя комплекс гомологичной рекомбинации. | Значительное повышение риска рака молочной железы, иногда с семейным накоплением опухолей поджелудочной железы. | Рассматривается как ген высокого риска; необходимы медико-генетическое консультирование и индивидуализированный скрининг. |
| RAD51C, RAD51D | Кодируют белки-паралоги RAD51, участвующие в обмене цепями ДНК и восстановлении двунитевых разрывов. | Ассоциированы прежде всего с повышенным риском рака яичников и в различной степени — рака молочной железы. | Имеют значение для оценки семейного риска и выбора объёма наблюдения в зависимости от конкретного гена и анамнеза. |
| ATM, CHEK2 | Контролируют ответ на повреждение ДНК, клеточный цикл и активацию репарационных процессов. | Обычно вызывают умеренное повышение риска рака молочной железы; клинический эффект зависит от типа варианта и семейного анамнеза. | Тактика наблюдения определяется уровнем риска, популяцией и конкретным патогенным вариантом, а не только фактом его обнаружения. |
| Гены репарации неспаренных нуклеотидов: MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 | Исправляют ошибки спаривания оснований, возникающие при репликации ДНК. | Характерны для синдрома Линча с преимущественным риском колоректального рака и рака эндометрия; это не основной механизм наследственного рака молочной железы. | Их выявление направляет обследование на синдром Линча, но не заменяет анализ генов гомологичной рекомбинации при соответствующем семейном анамнезе. |
Наследование патогенных вариантов в большинстве генов предрасположенности имеет аутосомно-доминантный характер с неполной пенетрантностью: наличие варианта повышает риск, но не означает обязательного развития опухоли. При подтверждённой мутации рекомендуется каскадное обследование совершеннолетних родственников с предоставлением генетического консультирования. Отрицательный результат ограниченной панели не исключает наследственную природу заболевания, если клинический и семейный анамнез остаются убедительными. В таких случаях оценивают полноту генетического тестирования, возможность более широкой панели и вклад других факторов риска.