2) аутосомно-доминантному
3) аутосомно-рецессивному (+)
4) X-сцепленному
Синдром COFS (цереброокулофациоскелетный синдром, синдром Пенья—Шокейра типа II) наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Заболевание развивается при наличии патогенных вариантов в обеих аллелях одного из генов системы эксцизионной репарации нуклеотидов, чаще ERCC6 или ERCC2; описаны также варианты в ERCC5 и других генах этого пути. Родители больного обычно являются здоровыми гетерозиготными носителями, поэтому риск рождения ребенка с синдромом при каждой беременности составляет 25%.
Нарушение транскрипционно-связанной репарации ДНК приводит к выраженной внутриутробной задержке развития и раннему нейродегенеративному процессу. Типичны микроцефалия, тяжелая задержка психомоторного развития, врожденная катаракта или микрофтальмия, характерные лицевые изменения, артрогрипоз, гипотония, задержка роста и признаки церебральной гипоплазии. Тяжесть фенотипа и начало проявлений отличают COFS от более позднего синдрома Коккейна, хотя оба состояния относятся к заболеваниям репарации ДНК.
Диагноз устанавливают на основании сочетания характерного врожденного фенотипа, данных пренатальной или постнатальной визуализации и молекулярно-генетического исследования. Подтверждение биваллельных патогенных вариантов в гене, связанном с COFS, является наиболее специфичным критерием. Для медико-генетического консультирования важны выявление носительства у родителей, обследование родственников и пренатальная либо преимплантационная диагностика в последующих беременностях.
| Признак | Синдром COFS | Диагностическое значение |
|---|---|---|
| Тип наследования | Аутосомно-рецессивный | Болезнь проявляется при патогенных вариантах в двух аллелях; риск для каждой беременности в семье носителей — 25% |
| Молекулярная основа | Дефект транскрипционно-связанной эксцизионной репарации ДНК; чаще вовлечены ERCC6, ERCC2, ERCC5 | Подтверждается секвенированием соответствующих генов и анализом числа копий при необходимости |
| Начало заболевания | Врожденное или внутриутробное | Тяжелая задержка роста и развития выявляется до рождения либо сразу после него |
| Неврологические проявления | Микроцефалия, церебральная гипоплазия, выраженная гипотония, тяжелая задержка психомоторного развития | Сочетание с офтальмологическими и скелетными аномалиями поддерживает диагноз |
| Офтальмологические признаки | Врожденная катаракта, микрофтальмия, иногда аномалии сетчатки | Помогают отличить COFS от изолированных форм артрогрипоза и других синдромов внутриутробной гипокинезии |
| Скелетно-мышечные признаки | Артрогрипоз, контрактуры суставов, деформации конечностей, выраженная гипотония | Формируют фенотип синдрома Пенья—Шокейра типа II |
| Дифференциальная диагностика | Синдром Коккейна, синдромы с артрогрипозом, фетальная последовательность аккинезии, другие болезни репарации ДНК | Различия уточняют по сроку манифестации, фоточувствительности, клиническому фенотипу и результатам генетического тестирования |
Лечение является преимущественно поддерживающим и включает респираторную и нутритивную помощь, коррекцию контрактур, офтальмологическое наблюдение и симптоматическую терапию. Из-за тяжелого поражения центральной нервной системы и мультисистемного характера заболевания прогноз обычно неблагоприятный, а летальный исход нередко наступает в раннем возрасте. При выявлении семейного случая необходимы генетическое консультирование и обсуждение вариантов репродуктивной профилактики.