2) точковых мутаций митохондриальной ДНК
3) дефектов межгеномной коммуникации
4) мутаций генов ядерной ДНК, кодирующих митохондриальные ферменты
Синдром Кернса—Сейра обусловлен крупными однократными делециями митохондриальной ДНК (мтДНК), обычно возникающими спорадически. Наиболее известен вариант с утратой участка длиной около 4977 пар нуклеотидов. Делеция приводит к дефициту субъединиц дыхательной цепи и нарушению окислительного фосфорилирования; выраженность поражения зависит от доли мутантной мтДНК в различных тканях, то есть от степени гетероплазмии.
Классический фенотип включает начало заболевания до 20 лет, прогрессирующую наружную офтальмоплегию и пигментную ретинопатию. Часто присоединяются атаксический синдром, миопатия, эндокринные нарушения и нарушения атриовентрикулярной проводимости, способные привести к синкопальным состояниям и внезапной смерти. В мышечной ткани выявляются митохондриальная миопатия, рваные красные волокна и COX-негативные волокна; повышение белка в цереброспинальной жидкости также поддерживает диагноз.
Для подтверждения используют молекулярное исследование мтДНК с выявлением крупной делеции методами длинноамплифонной ПЦР, количественной ПЦР, Southern blot или секвенирования нового поколения. В периферической крови мутация может не определяться из-за тканеспецифичного распределения мутантной мтДНК, поэтому при отрицательном результате исследуют мочевой эпителий или мышечную ткань. Точковые варианты мтДНК и ядерные мутации, нарушающие репликацию или межгеномную коммуникацию, могут вызывать другие митохондриальные заболевания и фенокопии, но не являются типичной молекулярной причиной классического синдрома Кернса—Сейра.
| Признак | Синдром Кернса—Сейра | Диагностическое значение |
|---|---|---|
| Тип генетического дефекта | Крупная делеция мтДНК, чаще единичная и спорадическая | Молекулярно подтверждает нарушение митохондриального дыхания |
| Возраст дебюта | Обычно до 20 лет | Раннее начало является одним из клинических критериев синдрома |
| Глазные проявления | Прогрессирующая наружная офтальмоплегия, птоз, пигментная ретинопатия | Сочетание офтальмоплегии и ретинопатии высокоспецифично для фенотипа |
| Сердечное поражение | Атриовентрикулярная блокада и другие нарушения проводимости | Требует регулярной ЭКГ-диагностики и при показаниях имплантации электрокардиостимулятора |
| Неврологические и мышечные признаки | Проксимальная миопатия, атаксия, периферическая нейропатия, повышение белка в ликворе | Подтверждают мультисистемный характер митохондриального заболевания |
| Лабораторно-морфологические признаки | Лактатацидоз, рваные красные волокна , COX-негативные мышечные волокна | Отражают дефект окислительного фосфорилирования, но не являются абсолютно специфичными |
| Дифференциальная диагностика | МЕЛАС, MERRF, изолированная хроническая прогрессирующая наружная офтальмоплегия, ядерные формы митохондриальных болезней | Разграничение проводят по клиническому фенотипу и результатам исследования мтДНК и ядерных генов |
Наследование классического синдрома обычно не соответствует типичной материнской передаче, поскольку большинство крупных делеций возникает de novo. Лечение направлено на коррекцию проявлений: кардиологическое наблюдение, своевременную электрокардиостимуляцию, терапию эндокринных нарушений и реабилитацию. Следует избегать потенциально митотоксичных препаратов и учитывать риск декомпенсации при инфекциях, голодании и тяжелой физической нагрузке. Прогноз определяется степенью поражения сердца, нервной системы и эндокринных органов.