2) TP53
3) BRCA2
4) BRAF
Правильный ответ — CHEK2. В учебной и исторической генетической классификации синдром Ли–Фраумени второго типа (LFS2) связывают с герминальными патогенными вариантами гена CHEK2. Этот ген кодирует контрольную киназу 2, активируемую системой ATM в ответ на двунитевые разрывы ДНК. Белок CHEK2 участвует в фосфорилировании p53 и BRCA1, остановке клеточного цикла, репарации ДНК и запуске апоптоза; утрата его функции способствует накоплению геномных повреждений и повышает риск злокачественных опухолей.
Наследование предрасположенности, связанной с CHEK2, обычно аутосомно-доминантное, с неполной и зависящей от варианта пенетрантностью. Наиболее характерно повышение риска рака молочной железы, а также опухолей предстательной железы, толстой кишки и некоторых других органов; выраженность и спектр риска зависят от конкретного патогенного варианта и семейного анамнеза. В современной литературе носительство CHEK2 чаще рассматривают как самостоятельный синдром наследственной опухолевой предрасположенности или Li–Fraumeni-like фенотип, поскольку классический синдром Ли–Фраумени преимущественно обусловлен мутациями TP53.
Диагностическое подтверждение основывается на выявлении герминального патогенного или вероятно патогенного варианта CHEK2 методом молекулярно-генетического исследования в сочетании с клиническими и семейными данными. Вариант неопределённого клинического значения (VUS) не является основанием для установления диагноза или профилактических операций. Для классического синдрома Ли–Фраумени применяют критерии Ли–Фраумени и критерии Chompret, однако они прежде всего валидированы для TP53-ассоциированного заболевания.
| Критерий | CHEK2 / LFS2 | TP53 / классический LFS | BRCA1/2 и BRAF |
|---|---|---|---|
| Основная функция белка | Контроль клеточного цикла и ответа на повреждение ДНК; взаимодействие с ATM, p53 и BRCA1. | Транскрипционный фактор-супрессор опухолей, регулирующий остановку цикла, репарацию и апоптоз. | BRCA1/2 участвуют в гомологичной рекомбинации; BRAF активирует сигнальный путь MAPK. |
| Типичная опухолевая ассоциация | Рак молочной железы, предстательной железы, иногда опухоли кишечника и другие опухоли с вариабельной частотой. | Саркомы, рак молочной железы в молодом возрасте, опухоли мозга, коры надпочечника, лейкозы. | BRCA1/2: рак молочной железы и яичников; соматический BRAF V600E: меланома, рак щитовидной железы, кишечника. |
| Пенетрантность | Умеренная, зависит от варианта, пола и семейного анамнеза. | Высокая, с ранним возрастом манифестации и широким спектром опухолей. | BRCA1/2 — высокая для ряда опухолей; герминальные варианты BRAF обычно связаны с синдромом кардио-фасциально-кожного типа, а не с LFS. |
| Генетический критерий | Герминальный патогенный или вероятно патогенный вариант CHEK2; VUS диагностического значения не имеет. | Герминальный патогенный вариант TP53 либо соответствие клиническим критериям с последующим тестированием. | Герминальные варианты BRCA1/2 подтверждают HBOC-синдром; соматическая мутация BRAF не свидетельствует о наследственном LFS. |
| Принцип наблюдения | Органоспецифический скрининг по полу, возрасту, варианту и семейному анамнезу; для женщин часто применяют МРТ молочных желёз. | Интенсивное многорганное наблюдение, включая ежегодную МРТ всего тела; по возможности ограничивают лучевую нагрузку. | BRCA1/2: специализированный скрининг молочной железы и органов репродуктивной системы; для BRAF тактика определяется опухолью и её соматическим профилем. |
| Ключевое дифференциальное отличие | Не следует автоматически приравнивать любое носительство CHEK2 к классическому LFS; важны вариант и фенотип семьи. | Наиболее типичный молекулярный субстрат классического синдрома Ли–Фраумени. | Опухолевая предрасположенность по BRCA1/2 и соматические изменения BRAF имеют иной спектр и механизм. |
При выявлении патогенного варианта CHEK2 необходимы генетическое консультирование и каскадное тестирование родственников первой линии. Объём наблюдения определяют с учётом конкретного варианта, пола, возраста и структуры опухолей в семье, а не только по факту носительства. Профилактические стратегии при CHEK2 обычно отличаются от тактики при BRCA1/2 и не должны механически переноситься между синдромами. При подозрении на классический Li–Fraumeni-синдром приоритетным исследованием остаётся анализ TP53 с применением критериев Chompret.