2) NF1
3) CDH1
4) RET (+)
Синдром множественной эндокринной неоплазии типа 2А (МЭН 2А) обусловлен герминальными активирующими мутациями в протоонкогене RET, расположенном на 10-й хромосоме. Ген кодирует трансмембранный рецептор с тирозинкиназной активностью; патологический вариант приводит к его конститутивной активации и усилению сигнальных путей RAS/MAPK и PI3K/AKT. Наследование аутосомно-доминантное, поэтому выявление патогенного варианта имеет значение для обследования родственников первой степени родства.
Классический фенотип МЭН 2А включает медуллярный рак щитовидной железы, феохромоцитому и первичный гиперпаратиреоз. Наиболее характерны варианты в кодоне 634, однако заболевание может быть связано и с другими активирующими изменениями RET. Медуллярный рак развивается из С-клеток щитовидной железы и сопровождается повышением кальцитонина; феохромоцитома обусловлена опухолью хромаффинной ткани, а гиперпаратиреоз — гиперплазией или аденомой околощитовидных желез.
Подтверждение диагноза основано на молекулярно-генетическом исследовании герминального варианта RET, особенно у пациента с медуллярным раком щитовидной железы или сочетанием характерных эндокринных опухолей. До хирургического лечения щитовидной железы необходимо исключить феохромоцитому, поскольку вмешательство при нераспознанной катехоламин-секретирующей опухоли может вызвать жизнеугрожающий гипертонический криз.
| Признак | МЭН 2А | МЭН 2B | Семейный медуллярный рак щитовидной железы |
|---|---|---|---|
| Генетическая основа | Герминальные активирующие варианты RET, чаще в кодоне 634 | Чаще вариант p.Met918Thr в RET | Герминальный вариант RET без других типичных компонентов МЭН |
| Медуллярный рак щитовидной железы | Практически обязательный компонент, часто с ранним началом | Очень раннее и агрессивное течение | Основное или единственное проявление |
| Феохромоцитома | Характерна, обычно двусторонняя или мультифокальная | Возможна, но встречается не у всех пациентов | Как правило, отсутствует |
| Первичный гиперпаратиреоз | Типичен; обусловлен гиперплазией или аденомой околощитовидных желез | Обычно отсутствует | Не является характерным признаком |
| Соматические признаки | Специфические внешние признаки обычно отсутствуют | Множественные невромы слизистых, марфаноидный фенотип, ганглионевроматоз кишечника | Специфические признаки обычно отсутствуют |
| Основные методы наблюдения | Кальцитонин, ультразвуковое исследование шеи, метанефрины плазмы или мочи, кальций и паратгормон | Те же исследования, начиная с более раннего возраста | Прежде всего контроль кальцитонина и состояния щитовидной железы |
| Принцип профилактики | Превентивная тиреоидэктомия с учетом патогенности варианта и уровня риска; скрининг феохромоцитомы и гиперпаратиреоза | Раннее профилактическое удаление щитовидной железы из-за высокой агрессивности медуллярного рака | Тактика определяется конкретным вариантом RET и динамикой кальцитонина |
Генетическое консультирование необходимо даже при отсутствии выраженных симптомов, поскольку пенетрантность медуллярного рака щитовидной железы высока, а клинические проявления могут возникать последовательно. Всем носителям патогенного варианта RET показано пожизненное наблюдение в специализированном центре. При подтвержденной феохромоцитоме сначала проводят адекватную альфа-адреноблокаду и удаление опухоли, а затем планируют операции на щитовидной железе или околощитовидных железах. Таким образом, именно активация RET является молекулярной основой синдрома МЭН 2А.