2) аутосомно-рецессивный (+)
3) Х-сцепленный доминантный
4) X-сцепленный рецессивный
Дистрогликанопатии представляют собой генетически гетерогенную группу нервно-мышечных заболеваний, обусловленных нарушением структуры или гликозилирования α-дистрогликана. Этот белок обеспечивает связь цитоскелета мышечного волокна с компонентами внеклеточного матрикса, прежде всего с ламинином α2. Патогенные варианты генов POMT1, POMT2, POMGNT1, FKRP, FKTN, GMPPB, ISPD/CRPPA, B3GALNT2 и ряда других нарушают посттрансляционную модификацию дистрогликана и приводят к мышечной дистрофии.
Для большинства дистрогликанопатий характерно аутосомно-рецессивное наследование: заболевание развивается при наличии патогенных вариантов в обеих копиях соответствующего гена. Родители больного обычно являются клинически здоровыми гетерозиготными носителями, а риск рождения больного ребенка при каждой беременности составляет 25%. Спектр проявлений варьирует от врожденной мышечной дистрофии с поражением головного мозга и глаз до поясно-конечностной мышечной дистрофии с преимущественной мышечной симптоматикой.
Диагноз подтверждают выявлением биаллельных патогенных вариантов при молекулярно-генетическом исследовании, а также признаками недостаточного гликозилирования α-дистрогликана в мышечной ткани при иммуногистохимическом или иммуноблот-анализе. Тяжесть фенотипа зависит от конкретного гена и остаточной активности соответствующего фермента; при этом один и тот же ген может быть связан с различными клиническими формами. Поэтому для дистрогликанопатий принципиально важны генетическая верификация и оценка поражения мышц, центральной нервной системы и органа зрения.
| Клиническая форма | Основные проявления | Типичные генетические особенности | Ориентировочный возраст дебюта |
|---|---|---|---|
| Врожденная мышечная дистрофия с поражением мозга и глаз | Выраженная мышечная гипотония и слабость, судороги, задержка развития, структурные аномалии мозга, врожденные изменения сетчатки или глаз | Часто варианты в POMT1, POMT2, POMGNT1, FKTN, FKRP, B3GALNT2 | С рождения или в первые месяцы жизни |
| Мышечная дистрофия с преимущественным поражением глаз | Мышечная слабость сочетается с миопией, катарактой, аномалиями сетчатки или нарушением зрения | Возможны дефекты генов гликозилирования дистрогликана; тяжесть зависит от остаточной ферментативной активности | От врожденного периода до раннего детства |
| Поясно-конечностная форма | Прогрессирующая слабость мышц тазового и плечевого поясов, трудности при беге, подъеме по лестнице и вставании с пола | Часто связана с FKRP, GMPPB, FKTN, POMT2; обычно наследуется аутосомно-рецессивно | Детство, подростковый или взрослый возраст |
| Кардиомиопатический фенотип | Мышечная дистрофия может сочетаться с дилатационной кардиомиопатией и повышением активности креатинкиназы | Особенно характерен для некоторых вариантов в FKRP и FKTN, но возможен при других генетических дефектах | От детского до взрослого возраста |
| Лабораторные признаки | Значительное повышение креатинкиназы, миопатический тип изменений на ЭНМГ; при необходимости выявляется дефект гликозилирования α-дистрогликана | Биохимические и морфологические признаки не заменяют молекулярно-генетическое подтверждение | На любом этапе заболевания |
| Подтверждение наследственного типа | Обнаружение патогенных вариантов в обеих аллелях одного гена при соответствующем фенотипе | Для аутосомно-рецессивной формы характерны здоровые родители-носители и риск повторения 25% | После клинического и генетического обследования семьи |
Таким образом, аутосомно-рецессивный тип наследования является основным для дистрогликанопатий и определяется необходимостью поражения обеих копий гена. При медико-генетическом консультировании важно исследовать родителей на носительство семейных вариантов и оценивать риск повторного рождения больного ребенка. Редкие исключения и отдельные варианты, связанные с некоторыми генами, не изменяют типичного наследственного паттерна этой группы заболеваний. Лечение преимущественно симптоматическое и включает поддержание двигательной функции, респираторный и кардиологический мониторинг, коррекцию ортопедических осложнений и генетическое консультирование.