2) аутосомно-доминантный
3) X-сцепленный доминантный
4) X-сцепленный рецессивный
Синдром Санфилиппо — это мукополисахаридоз типа III (МПС III), наследственное лизосомное заболевание накопления, обусловленное нарушением деградации гепарансульфата. Все его молекулярные варианты связаны с мутациями генов, расположенных в аутосомах: SGSH, NAGLU, HGSNAT или GNS. Поэтому заболевание передаётся аутосомно-рецессивно: клинические проявления возникают при наличии патогенных вариантов в обеих копиях соответствующего гена, а гетерозиготные носители обычно здоровы.
При носительстве мутации обоими родителями вероятность рождения больного ребёнка при каждой беременности составляет 25%, здорового носителя — 50%, генетически здорового ребёнка — 25%. Болезнь встречается у лиц обоих полов с одинаковой вероятностью, что также подтверждает аутосомный, а не сцепленный с полом тип наследования. Патогенетически дефицит лизосомного фермента вызывает накопление гепарансульфата, особенно в центральной нервной системе; характерны задержка и последующая регрессия развития, выраженные поведенческие нарушения, гиперактивность, расстройства сна, судороги и прогрессирующее снижение когнитивных функций.
Диагноз подтверждают выявлением повышенной экскреции гепарансульфата с мочой, определением активности соответствующего лизосомного фермента в лейкоцитах или фибробластах и молекулярно-генетическим исследованием. Отрицательный или пограничный результат анализа мочевых гликозаминогликанов не исключает МПС III при стёртом течении, поэтому решающее значение имеют ферментный и генетический методы. Молекулярная верификация позволяет установить подтип заболевания и провести обследование родственников, включая поиск носительства и пренатальную или преимплантационную диагностику.
| Форма МПС III | Ген | Дефицит фермента | Диагностическая особенность |
|---|---|---|---|
| III A | SGSH | Сульфаминаза, или N-сульфоглюкозаминсульфогидролаза | Часто более раннее и тяжёлое нейрокогнитивное течение |
| III B | NAGLU | α-N-ацетилглюкозаминидаза | Вариабельная скорость прогрессирования, подтверждение сниженной активности фермента |
| III C | HGSNAT | Гепаран-α-глюкозаминид-N-ацетилтрансфераза | Нередко более медленное развитие симптомов по сравнению с III A |
| III D | GNS | N-ацетилглюкозамин-6-сульфатаза | Редкая форма; диагноз требует ферментного и молекулярного подтверждения |
| Биохимический скрининг | — | Накопление гепарансульфата | Повышение гликозаминогликанов в моче поддерживает диагноз, но не всегда выявляется при лёгком течении |
| Подтверждение диагноза | — | Снижение активности фермента | Определение ферментативной активности и выявление биаллельных патогенных вариантов |
| Тип наследования | Аутосомный ген | Биаллельные мутации | Одинаковый риск для мальчиков и девочек; риск повторения в семье — 25% |
Лечение преимущественно симптоматическое и мультидисциплинарное: контролируют эпилептические приступы, нарушения сна, поведения, питания, слуха и двигательных функций. Генетическое консультирование необходимо семье после подтверждения диагноза и включает обследование родителей на носительство. Раннее выявление важно для прогноза, планирования наблюдения и включения пациента в программы клинических исследований патогенетической терапии.