2) тирозин гидроксилазы
3) тирозинаминотранферазы
4) гидроксифенилпируват гидроксилазы
Тирозинемия типа 1 обусловлена дефицитом фумарилацетоацетатгидролазы (FAH) — конечного фермента катаболизма тирозина. При его недостаточности накапливаются фумарилацетоацетат и малеилацетоацетат, а также образующийся из них сукцинилацетон. Эти метаболиты обладают выраженной гепато- и нефротоксичностью, повреждают клетки печени и проксимальные канальцы почек, что определяет клинический фенотип заболевания.
Заболевание наследуется аутосомно-рецессивно и проявляется поражением печени различной степени тяжести: от острой печёночной недостаточности у младенцев до цирроза и высокого риска гепатоцеллюлярной карциномы. Типичны также тубулопатия с синдромом Фанкони, метаболический ацидоз, гипофосфатемия, задержка роста и эпизоды болезненного неврологического криза. Наиболее специфичный биохимический признак — выявление сукцинилацетона в крови или моче; повышение тирозина само по себе менее специфично.
| Форма нарушения обмена тирозина | Дефект | Основные проявления | Ключевой диагностический признак |
|---|---|---|---|
| Тирозинемия типа 1 | Недостаточность FAH | Печёночная недостаточность, цирроз, риск гепатоцеллюлярной карциномы, тубулопатия Фанкони | Сукцинилацетон в крови или моче; возможны повышение тирозина и альфа-фетопротеина |
| Тирозинемия типа 2 | Недостаточность тирозинаминотрансферазы | Кератит, болезненные поражения кожи, гиперкератоз, обычно без тяжёлой гепаторенальной недостаточности | Выраженная гипертирозинемия, повышение тирозина в биологических жидкостях |
| Тирозинемия типа 3 | Недостаточность 4-гидроксифенилпируватдиоксигеназы | Редкое заболевание; возможны задержка развития и неврологические симптомы | Повышение 4-гидроксифенилпирувата и тирозина, отсутствие сукцинилацетона |
| Дифференциальный маркер | Сукцинилацетон | Образуется преимущественно при дефекте конечного этапа распада тирозина | Высокоспецифичен для тирозинемии типа 1 и используется в неонатальном скрининге |
| Патогенетическое лечение типа 1 | Нитисинон в сочетании с ограничением тирозина и фенилаланина | Предотвращает образование токсичных метаболитов ниже места действия препарата | Снижение сукцинилацетона; необходим контроль тирозина, печёночных показателей и альфа-фетопротеина |
| Радикальный метод при тяжёлом поражении печени | Трансплантация печени | Рассматривается при декомпенсированной печёночной недостаточности или опухолевой трансформации | Необходима длительная онкологическая и метаболическая оценка после трансплантации |
Нитисинон ингибирует 4-гидроксифенилпируватдиоксигеназу, расположенную выше дефектного этапа, благодаря чему блокируется образование малеилацетоацетата, фумарилацетоацетата и сукцинилацетона. Раннее начало терапии существенно снижает риск печёночной недостаточности и гепатоцеллюлярной карциномы, однако требует регулярного мониторинга концентрации тирозина и состояния печени. Генетическое подтверждение проводят исследованием патогенных вариантов гена FAH.