2) пуринов
3) аминокислот (+)
4) гликогена
Тирозинемия I типа является наследственной аминокислотопатией — заболеванием, обусловленным нарушением катаболизма аминокислоты тирозина. Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу и связано с дефицитом фумарилацетоацетатгидролазы (FAH), катализирующей заключительный этап распада тирозина. В результате накапливаются токсичные метаболиты, прежде всего фумарилацетоацетат и сукцинилацетон, повреждающие печень, почки и нервную систему.
Клинически заболевание может проявляться в младенчестве острой печёночной недостаточностью, холестазом, гепатомегалией, коагулопатией, гипогликемией, а также поражением почечных канальцев по типу синдрома Фанкони с метаболическим ацидозом и рахитом. При хроническом течении повышается риск цирроза и гепатоцеллюлярной карциномы; возможны болезненные неврологические кризы, напоминающие острую порфирию. Наиболее специфичный диагностический признак — обнаружение сукцинилацетона в крови или моче; изолированное повышение тирозина менее специфично.
Основу лечения составляет нитизинон, ингибирующий 4-гидроксифенилпируват-диоксигеназу и тем самым блокирующий образование токсичных промежуточных продуктов выше дефектного этапа. Препарат применяют совместно с диетой с ограничением тирозина и фенилаланина под контролем их концентраций, поскольку блокада распада тирозина может приводить к гипертирозинемии. При тяжёлом необратимом поражении печени, неэффективности терапии или развитии опухоли может потребоваться трансплантация печени.
| Форма или состояние | Ферментный дефект | Основной биохимический признак | Типичные клинические проявления |
|---|---|---|---|
| Тирозинемия I типа | Дефицит фумарилацетоацетатгидролазы, ген FAH | Сукцинилацетон в крови или моче; повышение тирозина, метионина, α-фетопротеина | Печёночная недостаточность, цирроз, поражение почек, рахит, риск гепатоцеллюлярной карциномы |
| Тирозинемия II типа | Дефицит тирозинаминотрансферазы, ген TAT | Выраженная гипертирозинемия без сукцинилацетона | Кератит, светобоязнь, болезненные гиперкератотические поражения ладоней и подошв |
| Тирозинемия III типа | Дефицит 4-гидроксифенилпируват-диоксигеназы, ген HPD | Повышение тирозина; сукцинилацетон не выявляется | Редкая форма, возможны задержка развития, судороги и интеллектуальные нарушения; тяжёлая печёночная недостаточность нехарактерна |
| Транзиторная неонатальная тирозинемия | Функциональная незрелость ферментов распада тирозина, чаще у недоношенных | Временное повышение тирозина без сукцинилацетона | Обычно доброкачественное течение с самостоятельной нормализацией показателей |
| Алкаптонурия | Дефицит гомогентизат-1,2-диоксигеназы, ген HGD | Накопление гомогентизиновой кислоты, а не сукцинилацетона | Потемнение мочи, охроноз, дегенеративное поражение суставов |
| Фенилкетонурия | Дефицит фенилаланингидроксилазы или нарушения обмена тетрагидробиоптерина | Повышение фенилаланина при относительно нормальном тирозине | Без лечения — поражение центральной нервной системы и задержка психомоторного развития |
Для тирозинемии I типа определяющим лабораторным критерием служит сукцинилацетон, а не только высокая концентрация тирозина. Диагноз подтверждают молекулярно-генетическим исследованием гена FAH; заболевание также выявляется в программах неонатального скрининга. Раннее назначение нитизинона существенно снижает риск прогрессирования печёночного и почечного поражения. Таким образом, нарушение распада тирозина обоснованно относит данное состояние к наследственным болезням обмена аминокислот.