2) 50
3) 25 (+)
4) 12,5
Гемофилия A обусловлена патогенным вариантом гена F8, кодирующего фактор VIII, и наследуется по Х-сцепленному рецессивному типу. Больной мужчина передаёт мутантную Х-хромосому всем дочерям и не передаёт её сыновьям, поэтому консультируемая является облигатной гетерозиготной носительницей, несмотря на отсутствие симптомов. Наличие двух здоровых сыновей не исключает носительство и не изменяет его вероятность: каждый сын независимо имеет 50% риск получить патологическую Х-хромосому.
Дочь консультируемой имеет 50% вероятность унаследовать вариант F8 и стать носительницей. Если эта дочь является носительницей, её сын получает единственную Х-хромосому от матери и имеет 50% риск унаследовать патологический вариант и заболеть. Следовательно, риск больного внука при условии, что рассматривается именно мужской потомок, равен 1/2 × 1/2 = 1/4, или 25%. Значение 12,5% получилось бы при расчёте риска на любую беременность без предварительного учёта пола ребёнка: 1/2 на носительство дочери × 1/2 на мужской пол × 1/2 на передачу варианта.
| Звено наследования | Генетическая ситуация | Вероятность |
|---|---|---|
| Больной мужчина и его дочь | Каждая дочь получает от отца патологическую Х-хромосому | 100% носительства |
| Консультируемая | Облигатная гетерозиготная носительница варианта F8 | 100% |
| Сын консультируемой | Получает Х-хромосому только от матери | 50% риск болезни для каждого сына |
| Дочь консультируемой | Может получить патологическую или нормальную Х-хромосому от матери | 50% риск носительства |
| Сын дочери-носительницы | Получает патологическую Х-хромосому от матери | 50% риск гемофилии A |
| Больной внук при условии мужского пола | Носительство дочери-носительницы × передача варианта её сыну | 25% |
| Любая беременность дочери при здоровом отце | Учитываются носительство, мужской пол и передача варианта | 12,5% риска больного ребёнка |
Для уточнения семейного риска целесообразно выявить семейный патогенный вариант в гене F8 и провести таргетное исследование дочери. Нормальная активность фактора VIII не всегда исключает носительство, поскольку её показатель зависит от инактивации одной из Х-хромосом и может находиться в референсном диапазоне. Генетическое консультирование необходимо до планирования беременности для обсуждения пренатальной или преимплантационной диагностики.