2) ATM (+)
3) CFTR
4) BRCA1
Правильный ответ — ATM. Гетерозиготные патогенные варианты этого гена относятся к причинам умеренно пенетрантной наследственной предрасположенности прежде всего к раку молочной железы: риск повышен по сравнению с популяционным, но заболевание развивается не у всех носителей. Белок ATM представляет собой серин-треониновую протеинкиназу, активируемую при возникновении двунитевых разрывов ДНК; он участвует в контроле клеточного цикла, активации системы репарации и поддержании геномной стабильности.
Для ATM характерна неполная пенетрантность, а степень риска может зависеть от конкретного варианта, семейного анамнеза и других генетических факторов. Ассоциация с раком яичника описана, но менее выражена и менее однозначна, чем при патогенных вариантах BRCA1 и BRCA2. В отличие от ATM, BRCA1 и BRCA2 являются высокопенетрантными генами дефектной репарации двунитевых разрывов ДНК по механизму гомологичной рекомбинации и обусловливают классический синдром наследственного рака молочной железы и яичников.
Клинический вывод делают только при выявлении патогенного или вероятно патогенного варианта; вариант неопределённого клинического значения не является основанием для профилактических операций или изменения тактики наблюдения. Для носительниц патогенного варианта ATM обычно рассматривают усиленное наблюдение за молочными железами с применением ежегодной магнитно-резонансной томографии и маммографии в соответствии с возрастом и рекомендациями, а профилактику рака яичников определяют индивидуально с учётом семейного анамнеза. Бивалентные варианты ATM вызывают атаксию-телеангиэктазию, однако это не следует смешивать с умеренной онкологической предрасположенностью у гетерозигот.
| Ген | Тип наследственного риска | Основная опухолевая ассоциация | Молекулярный механизм | Клинический принцип |
|---|---|---|---|---|
| ATM | Умеренная пенетрантность при гетерозиготном патогенном варианте | Преимущественно рак молочной железы; риск рака яичника ограничен и менее определён | Киназа ответа на двунитевые разрывы ДНК, контроль повреждения генома | Усиленное наблюдение за молочными железами; тактика по яичникам индивидуализируется |
| BRCA1 | Высокая пенетрантность | Рак молочной железы, яичника, маточной трубы и первичный рак брюшины | Репарация ДНК посредством гомологичной рекомбинации | Интенсивный скрининг и обсуждение риск-снижающей двусторонней сальпингоовариэктомии |
| BRCA2 | Высокая пенетрантность | Рак молочной железы и яичника; также рак предстательной железы, поджелудочной железы и другие опухоли | Участие в гомологичной рекомбинации и восстановлении двунитевых разрывов | Онкологическое наблюдение по расширенному протоколу и семейное каскадное тестирование |
| PALB2 | Высокий риск рака молочной железы | Рак молочной железы; возможен повышенный риск рака поджелудочной железы | Функциональное взаимодействие с BRCA1/BRCA2 в системе гомологичной рекомбинации | Интенсивное наблюдение за молочными железами, тактика зависит от возраста и семейного анамнеза |
| CHEK2 | Умеренная пенетрантность | Повышенный риск рака молочной железы; убедительной специфической связи с раком яичника нет | Контроль клеточного цикла и ответа на повреждение ДНК | Расширенный скрининг молочной железы; профилактика определяется индивидуальным риском |
| CFTR | Не относится к генам наследственной предрасположенности к раку молочной железы и яичника | Муковисцидоз при биаллельных патогенных вариантах, мужское бесплодие при некоторых формах | Нарушение функции трансмембранного регулятора проводимости и транспорта хлоридов | Оценка проводится в контексте носительства и заболеваний CFTR, а не онкологического скрининга |
Генетическая консультация должна включать анализ родословной, оценку возраста манифестации опухолей и проверку ранее выявленных семейных вариантов. При обнаружении патогенного варианта ATM рекомендуется обследование родственников первой линии с информированным согласием и обсуждением медицинских последствий. Отрицательный результат панельного тестирования не отменяет клиническую оценку риска, если семейный анамнез остаётся отягощённым. Выбор профилактической или лечебной тактики определяется совокупностью генетических и клинических данных, а не только названием одного гена.