2) арилсульфатазы А (+)
3) сфингомиелиназы
4) галактоцереброзидазы
Метахроматическая лейкодистрофия — аутосомно-рецессивная лизосомная болезнь накопления, обусловленная биаллельными патогенными вариантами гена ARSA и недостаточностью арилсульфатазы А. Этот фермент участвует в деградации сульфатидов — сульфатированных гликосфинголипидов, содержащихся преимущественно в миелиновых оболочках. При снижении его активности сульфатиды накапливаются в олигодендроцитах, шванновских клетках и макрофагах, вызывая прогрессирующую демиелинизацию центральной и периферической нервной системы.
Клинически заболевание проявляется утратой ранее приобретённых двигательных и когнитивных навыков, мышечной гипотонией с последующим формированием спастичности, атаксией, периферической полинейропатией, нарушениями речи, зрения и интеллекта. Выделяют позднюю младенческую, ювенильную и взрослую формы; чем раньше дебют, тем обычно быстрее прогрессирует неврологический дефицит. Термин метахроматическая связан с характерным изменением цвета красителя при взаимодействии с накопленными сульфатидами в тканях.
Диагноз подтверждают сочетанием сниженной активности арилсульфатазы А в лейкоцитах или культуре фибробластов, повышенного содержания сульфатидов в моче и выявления патогенных вариантов ARSA. Изолированно низкая активность фермента недостаточна для постановки диагноза, поскольку существуют аллели псевдодефицита, при которых лабораторный показатель снижен, но клиническое заболевание не развивается. На МРТ головного мозга типичны симметричные изменения перивентрикулярного и глубокого белого вещества с относительной сохранностью U-образных волокон на ранних стадиях.
| Состояние | Дефект фермента или гена | Накапливаемый субстрат | Ключевые дифференциальные признаки |
|---|---|---|---|
| Метахроматическая лейкодистрофия | Арилсульфатаза А, ARSA | Сульфатиды | Прогрессирующая центральная и периферическая демиелинизация, повышенные сульфатиды мочи |
| Псевдодефицит арилсульфатазы А | Псевдодефицитные варианты ARSA | Клинически значимого накопления обычно нет | Низкая активность фермента без типичной симптоматики и без выраженного повышения сульфатидов |
| Болезнь Краббе | Галактоцереброзидаза, GALC | Психозин и галактозилцерамид | Раздражительность, гипертонус, быстрая нейродегенерация; глобоидные клетки в нервной ткани |
| Болезнь Ниманна—Пика типов A/B | Кислая сфингомиелиназа, SMPD1 | Сфингомиелин | Гепатоспленомегалия, пенистые клетки; при типе A — тяжёлое поражение нервной системы |
| Синдром Хантера | Идуронат-2-сульфатаза, IDS | Дерматансульфат и гепарансульфат | Х-сцепленное наследование, грубые черты лица, органомегалия, контрактуры, отсутствие помутнения роговицы |
| Множественная сульфатазная недостаточность | SUMF1, нарушение активации нескольких сульфатаз | Различные сульфатированные соединения | Сочетание признаков лейкодистрофии, мукополисахаридоза и ихтиоза; снижена активность нескольких сульфатаз |
Молекулярно-генетическая верификация необходима не только для подтверждения диагноза, но и для обследования родственников, выявления носительства и проведения пренатальной или преимплантационной диагностики. Электронейромиография обычно обнаруживает демиелинизирующую полинейропатию, которая может предшествовать выраженным изменениям на МРТ. Наибольший эффект болезнь-модифицирующие методы имеют до появления значимого неврологического дефицита, поэтому ранняя диагностика принципиально важна. При развёрнутой симптоматике основное значение приобретают поддерживающая терапия, контроль спастичности, нутритивная помощь и профилактика осложнений.