2) доминирование
3) эпистаз
4) комплементарность
При мультифакториальном наследовании фенотип формируется совокупным действием множества генов, каждый из которых обычно вносит небольшой вклад, и факторов внешней среды. Наиболее значимым является аддитивное взаимодействие: эффекты отдельных аллелей суммируются и определяют количественную величину наследственной предрасположенности, или генетическую нагрузку . Поэтому заболевание не обусловлено единственным патологическим геном, а возникает при сочетании определённого числа генетических вариантов с неблагоприятными воздействиями среды.
Аддитивная модель лежит в основе концепции пороговой предрасположенности. Риск заболевания повышается по мере накопления аллелей риска, а клиническая манифестация происходит при превышении суммарной генетической и средовой нагрузки некоторого порога. Такой механизм объясняет непрерывную изменчивость количественных признаков, различную выраженность симптомов, неполную пенетрантность и отсутствие строгого менделевского соотношения у распространённых заболеваний, включая артериальную гипертензию, сахарный диабет 2 типа и ишемическую болезнь сердца.
Доминирование, эпистаз и комплементарность также могут участвовать в формировании фенотипа, однако они не являются базовой моделью для большинства мультифакториальных признаков. Доминирование описывает взаимодействие аллелей одного локуса, а эпистаз — влияние одного локуса на проявление другого; комплементарность представляет собой частный вариант межгенного взаимодействия. В практической генетике аддитивный принцип используется для оценки наследуемости количественных признаков, расчёта полигенных баллов риска и определения вероятности заболевания у родственников.
| Механизм | Сущность взаимодействия | Значение при мультифакториальном наследовании |
|---|---|---|
| Аддитивность | Эффекты аллелей многих локусов суммируются и формируют общую генетическую предрасположенность | Основной механизм; определяет количественную вариабельность признака и порог риска заболевания |
| Доминирование | Взаимодействие аллелей одного локуса, при котором один аллель частично или полностью маскирует другой | Может изменять вклад отдельного локуса, но обычно не объясняет общую полигенную природу признака |
| Эпистаз | Аллель одного гена влияет на проявление или эффект аллеля другого гена | Модифицирует риск и выраженность фенотипа, однако не заменяет аддитивную модель как основную |
| Комплементарность | Фенотип проявляется при наличии функционально взаимодействующих вариантов в двух или более локусах | Имеет значение в отдельных генетических системах и является частным видом межгенного взаимодействия |
| Средовые факторы | Питание, физическая активность, инфекции, токсины и другие воздействия изменяют выраженность предрасположенности | Совместно с генетической нагрузкой определяют достижение порога манифестации |
| Пороговая модель | Болезнь возникает, когда суммарная наследственная и средовая нагрузка превышает критический уровень | Объясняет семейное накопление, различия риска у родственников и вариабельность клинического проявления |
Аддитивность не означает полного отсутствия других генетических взаимодействий, а отражает преобладающий вклад суммирующихся эффектов в популяции. Семейный анамнез при таких заболеваниях повышает вероятность манифестации, но не позволяет предсказать её с абсолютной точностью. Профилактические рекомендации направлены на снижение модифицируемых факторов риска, способных предотвратить достижение порога заболевания. Именно сочетание полигенной предрасположенности и среды определяет итоговый фенотип.