2) мутации типа фрейм-шифт
3) мисенс-мутации
4) нонсенс-мутации (+)
Обозначение p.Trp26* выполнено по номенклатуре HGVS для белкового уровня: p. указывает на изменение аминокислотной последовательности, Trp — на триптофан, число 26 — на позицию аминокислоты, а символ * — на появление стоп-кодона. Следовательно, в 26-й позиции нормальный кодон триптофана заменён кодоном терминации трансляции.
Такая замена является нонсенс-мутацией, или вариантом с преждевременным стоп-кодоном (stop-gain). Синтез белка прекращается раньше времени, поэтому формируется укороченный белок, часто лишённый функционально значимого домена. Если преждевременный стоп-кодон расположен достаточно далеко от последнего экзон-экзонного соединения, дефектная матричная РНК может подвергаться нонсенс-опосредованной деградации (NMD), что приводит к снижению количества белка и, при патогенности варианта, к потере функции или гаплонедостаточности.
Данный вариант не относится к миссенс-заменам, поскольку не кодирует другую аминокислоту, а завершает трансляцию. Он также не является синонимичным, так как аминокислотная последовательность изменяется, и не представляет фрейм-шифт, поскольку для сдвига рамки считывания необходимы вставка или делеция числа нуклеотидов, не кратного трём.
| Тип варианта | Пример обозначения | Изменение | Типичный молекулярный эффект |
|---|---|---|---|
| Синонимичный | p.Gly100= | Аминокислота не изменяется | Обычно не влияет на белок, но возможны нарушения сплайсинга или стабильности мРНК |
| Миссенс | p.Gly100Arg | Одна аминокислота заменяется другой | Изменение структуры, стабильности или активности белка |
| Нонсенс | p.Trp26* | Аминокислота заменяется стоп-кодоном | Преждевременная терминация, укороченный белок и/или деградация мРНК посредством NMD |
| Фрейм-шифт | p.Lys10Valfs*5 | Сдвиг рамки считывания из-за вставки или делеции, не кратной трём | Изменение всей последующей последовательности и часто ранний стоп-кодон |
| Делеция или вставка in-frame | p.Glu50del | Удаление или добавление аминокислот, кратное трём нуклеотидам | Рамка считывания сохраняется, но изменяется состав белка |
| Вариант сплайсинга | c.IVS- или c.XXX+1G>A | Нарушается удаление интронов или соединение экзонов | Аберрантная мРНК, пропуск экзона, включение интронной последовательности или NMD |
Клиническое значение нонсенс-варианта определяется геном, транскриптом, положением стоп-кодона и механизмом наследственного заболевания. Для интерпретации учитывают вероятность NMD, сохранение функциональных доменов и данные о патогенности аналогичных вариантов. При заболеваниях, обусловленных потерей функции, ранний стоп-кодон часто является критерием в пользу патогенности, однако окончательная оценка проводится по совокупности клинических, популяционных и функциональных данных.