2) снижением чувствительности рецепторов сосудистой стенки (+)
3) задержкой в организме натрия и воды
4) активацией симпатоадреналовой системы
Толерантность к органическим нитратам проявляется постепенным ослаблением их антиангинального и вазодилатирующего действия при непрерывном или частом применении. Нитраты превращаются в оксид азота (NO), который активирует растворимую гуанилатциклазу в гладкомышечных клетках сосудов, повышает концентрацию циклического гуанозинмонофосфата и снижает содержание ионов кальция в клетке. В результате уменьшается тонус сосудистой стенки. При длительном воздействии чувствительность сосудистой гладкой мускулатуры к NO и сигналам системы гуанилатциклаза — цГМФ снижается, поэтому прежняя доза вызывает менее выраженную вазодилатацию.
Формулировка о снижении чувствительности рецепторов сосудистой стенки является упрощённым обозначением фармакодинамической десенситизации. В действительности у нитратов отсутствует классический мембранный рецептор; значение имеют нарушение биотрансформации препарата в NO, истощение тиоловых групп, активация оксидативного стресса, снижение активности растворимой гуанилатциклазы и уменьшение доступности цГМФ. Активация симпатоадреналовой системы, ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и задержка натрия с водой могут усиливать ослабление эффекта, но относятся преимущественно к компенсаторным механизмам и псевдотолерантности, а не к основному фармакодинамическому механизму.
Клинически толерантность подозревают при сокращении продолжительности действия препарата, уменьшении выраженности снижения венозного возврата и потребности в увеличении дозы для достижения прежнего эффекта. Специфического лабораторного теста обычно нет: оценивают динамику симптомов, частоту приступов стенокардии, артериальное давление и переносимость терапии. Основной принцип профилактики — планировать ежедневный период без нитрата продолжительностью около 8–12 часов, сохраняя в это время защиту от ишемии препаратами других групп по показаниям.
| Компонент снижения эффективности | Механизм | Типичные признаки | Практическое значение |
|---|---|---|---|
| Фармакодинамическая толерантность | Ослабление ответа гладкомышечных клеток на NO и цГМФ, десенситизация сосудистой стенки | Меньшее снижение венозного и артериального давления, сокращение продолжительности действия | Основной механизм, соответствующий правильному варианту ответа |
| Нарушение биотрансформации нитрата | Истощение тиоловых групп, снижение активности ALDH2, уменьшение образования NO | Недостаточный эффект даже при сохранении назначенной дозы | Предупреждает необходимость необоснованного повышения дозировки |
| Оксидативный стресс и эндотелиальная дисфункция | Избыточное образование активных форм кислорода, инактивация NO, ухудшение NO-зависимой вазодилатации | Слабый сосудистый ответ, особенно при атеросклерозе, сахарном диабете и сердечной недостаточности | Требует коррекции факторов сердечно-сосудистого риска |
| Псевдотолерантность вследствие задержки жидкости | Активация почечных и нейрогуморальных механизмов, увеличение объёма циркулирующей крови и венозного возврата | Отеки, прибавка массы тела, уменьшение гемодинамического эффекта | Необходимо оценить приверженность, функцию почек и наличие декомпенсации сердечной недостаточности |
| Контррегуляторная симпатоадреналовая реакция | Рефлекторная тахикардия, вазоконстрикция и повышение активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы | Учащение пульса, колебания артериального давления, сохранение ишемических симптомов | Может усиливать толерантность, но не является её главным первичным механизмом |
| Интермиттирующее применение | Наличие ежедневного периода без воздействия препарата позволяет частично восстановить чувствительность сосудистой стенки | Более стабильный антиангинальный эффект при сопоставимой суточной дозе | Используется для профилактики толерантности; режим выбирают с учётом времени возникновения приступов |
У пациентов пожилого возраста риск снижения ответа выше при эндотелиальной дисфункции, хронической сердечной недостаточности, сахарном диабете и многокомпонентной лекарственной терапии. Следует регулярно контролировать артериальное давление, ортостатические реакции, частоту приступов стенокардии и появление отёков. Нитраты нельзя сочетать с ингибиторами фосфодиэстеразы 5-го типа из-за опасности выраженной гипотензии. Потеря эффекта не должна автоматически приводить к увеличению дозы без исключения псевдотолерантности и нарушений режима применения.