2) хранители клеточного цикла
3) локального контроля
4) стимуляторов деления
BRCA1 и BRCA2 относятся к генам общего контроля, или caretaker genes , поддерживающим стабильность генома. Их основной функциональный результат — предотвращение накопления мутаций за счёт участия в распознавании повреждений ДНК, контроле клеточного ответа на повреждение и репарации двунитевых разрывов по механизму гомологичной рекомбинации. BRCA1 участвует в организации ответа на повреждение ДНК и выборе пути репарации, а BRCA2 обеспечивает корректное привлечение белка RAD51 к повреждённому участку.
Патогенный вариант одного из этих генов повышает вероятность опухолевой трансформации не потому, что непосредственно стимулирует деление клетки, а вследствие дефекта восстановления генетического материала. Для развития опухоли обычно имеет значение инактивация второй сохранной копии гена в соматической клетке — так называемый механизм двух ударов . Возникает дефицит гомологичной рекомбинации (HRD), сопровождающийся геномной нестабильностью и характерным спектром наследственной предрасположенности к раку молочной железы, яичников, маточных труб, первичной брюшины, предстательной железы и поджелудочной железы.
В отличие от BRCA1/2, гены-стимуляторы деления относятся к онкогенам и способствуют росту опухоли при активации, а хранители клеточного цикла преимущественно непосредственно ограничивают пролиферацию, запускают контрольные точки или апоптоз. BRCA1/2 действительно могут влиять на клеточный цикл, однако это не является их ведущей классификационной функцией. Поэтому определяющим признаком служит участие в поддержании целостности генома и репарации ДНК.
| Функциональная группа | Основная роль | Типичные представители | Последствие нарушения |
|---|---|---|---|
| Гены общего контроля (caretaker genes) | Поддержание стабильности генома, репарация ДНК, контроль качества генетического материала | BRCA1, BRCA2, PALB2, ATM, гены системы репарации неспаренных оснований | Накопление мутаций, геномная нестабильность, повышение риска опухолей |
| Гены — хранители клеточного цикла (gatekeeper genes) | Регуляция контрольных точек, пролиферации, дифференцировки и апоптоза | TP53, RB1, CDKN2A | Потеря контроля над делением и выживанием повреждённых клеток |
| Гены-стимуляторы деления, или онкогены | Передача сигналов роста и поддержание пролиферации при активации | KRAS, MYC, EGFR, ERBB2 | Конститутивная стимуляция роста, преимущественно за счёт активирующих мутаций или амплификации |
| Гены локального контроля | Ограничение роста и поведения клеток в конкретной ткани или регуляторном контексте | Тканеспецифические регуляторы пролиферации и дифференцировки | Локальная утрата контроля над ростом; это не основной механизм действия BRCA1/2 |
| Наследственный дефект BRCA1/2 | Герминальная патогенная вариация присутствует во всех клетках организма | Патогенные варианты BRCA1 или BRCA2 | Аутосомно-доминантная предрасположенность с неполной пенетрантностью и необходимостью дополнительного соматического события |
| Диагностический признак функционального дефекта | Недостаточность гомологичной рекомбинации и признаки геномной нестабильности | HRD-профиль, потеря гетерозиготности, соматическая или герминальная мутация BRCA | Возможная чувствительность опухоли к препаратам платины и ингибиторам PARP |
Выявление патогенного варианта BRCA1 или BRCA2 требует подтверждения методом молекулярно-генетического исследования и интерпретации по общепринятым критериям патогенности. Отрицательный результат анализа не исключает наследственный опухолевый синдром, если исследование не охватывает крупные делеции, дупликации или другие варианты, поэтому важны полнота тест-панели и клинико-генетическая оценка. Для членов семьи при подтверждённом герминальном варианте проводится каскадное тестирование. При опухолевом HRD-статусе результаты генетического анализа могут иметь прогностическое и предиктивное значение для выбора лекарственной терапии.