2) мутаций и нарушения функции гемопоэтической полипотентной стволовой клетки (+)
3) дефицита эритропоэтина
4) дефицита фолиевой кислоты
Миелодиспластические синдромы (МДС) представляют собой клональные миелоидные неоплазии, возникающие вследствие приобретённых соматических мутаций в гемопоэтической стволовой клетке. Генетические нарушения затрагивают регуляцию сплайсинга РНК, эпигенетическое программирование, контроль клеточного цикла и дифференцировки; среди часто вовлечённых генов — SF3B1, SRSF2, U2AF1, DNMT3A, TET2, ASXL1, RUNX1 и TP53. В результате формируется патологический клон с нарушенной способностью к созреванию и нормальному образованию клеток крови.
Основное следствие клонального поражения — неэффективный гемопоэз: костный мозг нередко остаётся нормо- или гиперклеточным, но продукция функционально полноценных эритроцитов, гранулоцитов и тромбоцитов снижена. В периферической крови выявляются анемия, нейтропения и/или тромбоцитопения, а в костном мозге — дисплазия одной или нескольких миелоидных линий, то есть качественные и количественные нарушения созревания клеток. Клинически это проявляется слабостью и одышкой при анемии, инфекционными осложнениями при нейтропении и кровоточивостью при тромбоцитопении; заболевание также может прогрессировать в острый миелоидный лейкоз.
Диагноз устанавливают при наличии необъяснимой цитопении, признаков дисплазии и/или характерных клональных цитогенетических или молекулярных изменений в костном мозге после исключения обратимых причин. Дефицит витамина B12 и фолиевой кислоты способен вызывать мегалобластную анемию с морфологическими признаками, имитирующими МДС, но относится к неклональным состояниям и обычно регрессирует после заместительной терапии. Недостаток эритропоэтина, чаще связанный с хронической болезнью почек, обусловливает преимущественно изолированную анемию без типичной многолинейной дисплазии.
| Состояние | Механизм | Типичные диагностические признаки | Отличительная особенность |
|---|---|---|---|
| Миелодиспластический синдром | Приобретённые мутации гемопоэтической стволовой клетки и клональное нарушение дифференцировки | Стойкая цитопения, дисплазия ≥10% клеток соответствующей линии, клональные цитогенетические или молекулярные изменения; обычно менее 20% бластов | Нееффективный гемопоэз, возможна прогрессия в острый миелоидный лейкоз |
| Дефицит витамина B12 | Нарушение синтеза ДНК и мегалобластное созревание клеток | Макроцитоз, гиперсегментация нейтрофилов, мегалобластоидный костный мозг, снижение B12, повышение метилмалоновой кислоты и гомоцистеина | Неклональное состояние, обычно отвечает на заместительную терапию; возможны неврологические нарушения |
| Дефицит фолиевой кислоты | Нарушение синтеза нуклеотидов и репликации ДНК | Мегалобластная макроцитарная анемия, гиперсегментация нейтрофилов, повышение гомоцистеина при нормальной метилмалоновой кислоте | Морфологически может напоминать МДС, но устраняется коррекцией дефицита |
| Анемия при дефиците эритропоэтина | Недостаточная стимуляция эритроидного ростка, чаще при хронической болезни почек | Преимущественно нормоцитарная анемия, неадекватно низкий уровень эритропоэтина, отсутствие выраженной многолинейной дисплазии | Не является клональным заболеванием; возможен ответ на стимуляторы эритропоэза |
| Апластическая анемия | Тяжёлая недостаточность или иммунное разрушение стволовых клеток | Панцитопения, ретикулоцитопения, резко гипоклеточный костный мозг с жировым замещением | Отсутствуют характерные диспластические изменения; костный мозг не гиперклеточный |
| Клональный гемопоэз неопределённого потенциала (CHIP) | Клональная мутация в клетках крови без сформировавшейся неоплазии | Мутация, ассоциированная с миелоидными опухолями, при отсутствии значимой цитопении и дисплазии | Не соответствует МДС, но повышает риск его последующего развития |
| Острый миелоидный лейкоз | Клональная опухолевая пролиферация незрелых миелоидных клеток | Выраженное накопление бластов в крови или костном мозге; диагностический порог в большинстве случаев — ≥20% | Преобладает острое бластное поражение, а не хронический неэффективный гемопоэз |
Выбор лечения при МДС определяется прогностическим риском, цитогенетическими и молекулярными нарушениями, выраженностью цитопений и общим состоянием пациента. При формах низкого риска применяют трансфузионную поддержку, коррекцию дефицитов и стимуляторы эритропоэза при соответствующем уровне эндогенного эритропоэтина. При высоком риске используют гипометилирующие препараты, а аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток остаётся единственным потенциально радикальным методом. Таким образом, ключевым патогенетическим признаком МДС является именно клональное поражение гемопоэтической стволовой клетки, а не изолированный дефицит субстратов кроветворения.