2) холестатический гепатит
3) апластическую анемию (+)
4) удлинение интервала QT
Пириметамин ингибирует дигидрофолатредуктазу простейших, нарушая образование тетрагидрофолата и синтез нуклеиновых кислот. При длительном применении, особенно в высоких дозах, препарат частично подавляет и ферментные системы клеток человека. Наиболее чувствительны быстро делящиеся клетки костного мозга, поэтому выраженная фолатная недостаточность может привести к угнетению всех ростков кроветворения — анемии, лейкопении и тромбоцитопении.
Тяжёлым проявлением миелотоксичности является апластическая анемия, сопровождающаяся резким снижением продукции форменных элементов крови. Клинически возможны нарастающая слабость и одышка вследствие анемии, инфекционные осложнения при нейтропении, петехии, кровоточивость слизистых и геморрагии при тромбоцитопении. Диагностическое значение имеют общий анализ крови с ретикулоцитопенией и исследование костного мозга, при котором выявляют выраженную гипоклеточность и замещение кроветворной ткани жировой.
Для профилактики гематологической токсичности пириметамин обычно сочетают с фолинатом кальция — лейковорином, который обеспечивает клетки восстановленной формой фолата и не снижает противопаразитарную эффективность препарата. Во время терапии необходим регулярный контроль гемоглобина, лейкоцитарной формулы и числа тромбоцитов. При значимой цитопении пириметамин отменяют, увеличивают дозу фолината кальция и проводят лечение осложнений.
| Состояние | Ключевой механизм | Лабораторные признаки | Дифференциально-диагностические особенности |
|---|---|---|---|
| Миелотоксичность пириметамина | Нарушение фолатзависимого синтеза ДНК в клетках костного мозга | Макроцитоз, снижение ретикулоцитов, возможная панцитопения | Связь с дозой и продолжительностью лечения; возможное улучшение после отмены препарата и назначения фолината кальция |
| Апластическая анемия | Глубокое угнетение стволовых клеток гемопоэза | Панцитопения, выраженная ретикулоцитопения | Костный мозг гипоклеточный, без опухолевой инфильтрации и значимого фиброза |
| Мегалобластная анемия | Дефицит фолатов или витамина B12 с нарушением созревания ядер | Повышение MCV, гиперсегментация нейтрофилов, мегалобластоз | Костный мозг обычно гиперклеточный, в отличие от гипоплазии при апластическом процессе |
| Гемолитическая анемия | Ускоренное разрушение эритроцитов | Ретикулоцитоз, повышение непрямого билирубина и ЛДГ, снижение гаптоглобина | Сохранённая или усиленная продукция клеток костным мозгом; изолированная анемия встречается чаще панцитопении |
| Агранулоцитоз | Избирательное резкое угнетение гранулоцитарного ростка | Абсолютное число нейтрофилов менее 0,5 × 109/л | Преобладают лихорадка, язвенно-некротические поражения слизистых и бактериальные инфекции |
| Тромбоцитопения | Снижение продукции или повышенное разрушение тромбоцитов | Изолированное либо сочетанное уменьшение числа тромбоцитов | При лекарственной миелотоксичности часто сочетается с анемией и лейкопенией |
Риск тяжёлого угнетения кроветворения возрастает при недостаточном поступлении фолатов, заболеваниях костного мозга, нарушении функции почек или печени и одновременном применении других миелотоксичных средств. Фолинат кальция следует назначать профилактически на протяжении курса пириметамина и некоторое время после его завершения. Обычная фолиевая кислота не рассматривается как равноценная замена лейковорину при выраженной токсичности. Своевременное выявление цитопении позволяет предотвратить инфекционные и геморрагические осложнения.