2) энтекавир, тенофовир, тенофовир алафенамид
3) фамцикловир, фоскарнет, цимевен
4) софосбувир, даклатасвир, асунапревир
К препаратам с низким генетическим барьером резистентности к вирусу гепатита B относятся ламивудин, телбивудин и адефовир. Эти средства ингибируют обратную транскриптазу/ДНК-полимеразу HBV, однако для снижения их активности вирусу достаточно одной или нескольких точечных замен в участке обратной транскриптазы. Наиболее характерны мутации rtM204V/I, часто в сочетании с rtL180M, при терапии ламивудином; для телбивудина типична замена rtM204I, а для адефовира — rtN236T и rtA181V/T.
Резистентность особенно быстро формируется при длительной монотерапии, высокой исходной вирусной нагрузке и неполном подавлении репликации HBV. Поэтому данные препараты не рассматриваются как предпочтительная длительная терапия хронического гепатита B: адефовир обладает недостаточной противовирусной мощностью и потенциальной нефротоксичностью, а ламивудин и телбивудин имеют высокую частоту селекции устойчивых штаммов. Напротив, энтекавир, тенофовир дизопроксил и тенофовир алафенамид обладают высоким барьером резистентности, особенно у пациентов без предшествующей устойчивости к нуклеозидным аналогам.
| Препарат или группа | Механизм действия | Генетический барьер | Типичные мутации или особенности | Клиническая характеристика |
|---|---|---|---|---|
| Ламивудин | Ингибирование обратной транскриптазы HBV после превращения в активный трифосфат | Низкий | rtM204V/I, часто rtL180M | Резистентность быстро нарастает при длительной монотерапии; препарат не является предпочтительным для длительного лечения |
| Телбивудин | Нуклеозидный ингибитор синтеза ДНК HBV | Низкий | Преимущественно rtM204I | Высокая вероятность формирования устойчивости при недостаточном вирусологическом ответе |
| Адефовир | Нуклеотидный аналог, ингибирующий вирусную ДНК-полимеразу | Низкий или относительно низкий | rtN236T, rtA181V/T | Недостаточная противовирусная активность, возможна нефротоксичность; применение ограничено |
| Энтекавир | Ингибирует прайминг, обратную транскрипцию и синтез ДНК HBV | Высокий у ранее не леченных пациентов | Для устойчивости обычно необходимы исходные мутации к ламивудину и дополнительные замены rtT184, rtS202 или rtM250 | Предпочтительный препарат при отсутствии резистентности к ламивудину |
| Тенофовир дизопроксил | Нуклеотидный аналог, подавляющий синтез вирусной ДНК | Очень высокий | Клинически значимая резистентность встречается крайне редко | Один из основных препаратов первой линии; требуется контроль функции почек и минерального обмена |
| Тенофовир алафенамид | Пролекарство тенофовира с преимущественным внутриклеточным накоплением активного метаболита | Очень высокий | Устойчивость выявляется крайне редко | Эффективен при хроническом гепатите B; обычно оказывает меньшее влияние на почки и костную ткань, чем тенофовир дизопроксил |
Генетический барьер отражает количество и сочетание мутаций, необходимых для клинически значимого снижения чувствительности вируса к препарату. Чем он ниже, тем важнее регулярный мониторинг ДНК HBV методом ПЦР и ранняя оценка вирусологического ответа. При выявлении первичной неэффективности или вирусологического прорыва необходимо подтвердить соблюдение терапии и исследовать возможную лекарственную резистентность. Выбор препарата с высоким барьером является основным принципом профилактики формирования устойчивых штаммов.