2) ингибирование 3-гидрокси-3-метилглутарил-СоА редуктазы в печени
3) ингибирование пропротеиновой конвертазы субтилизин-кексинового типа 9 (PCSK9) (+)
4) стимуляция альфа-рецепторов клеточного ядра, активируемых пролифератор пероксисом (РРАR-альфа)
Алирокумаб — полностью человеческое моноклональное антитело к PCSK9 (пропротеиновой конвертазе субтилизин-кексинового типа 9). В норме PCSK9 связывается с рецепторами липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) на поверхности гепатоцитов и направляет их на лизосомную деградацию. Нейтрализация PCSK9 алирокумабом предотвращает разрушение рецепторов ЛПНП, увеличивает их количество на мембране клеток печени и усиливает захват атерогенных частиц из крови.
В результате повышается клиренс ЛПНП и существенно снижается концентрация холестерина ЛПНП в плазме. Мишенью препарата является именно PCSK9, а не фермент синтеза холестерина или кишечный транспортер стеролов. Поэтому правильный механизм связан с ингибированием PCSK9; алирокумаб применяют преимущественно при недостаточном контроле липидов на максимально переносимой статиновой терапии, а также при непереносимости статинов и семейной гиперхолестеринемии.
Механизм действия алирокумаба отличается от действия статинов, которые ингибируют ГМГ-КоА-редуктазу и усиливают экспрессию рецепторов ЛПНП, и от действия эзетимиба, уменьшающего всасывание холестерина в кишечнике. Фибраты активируют PPAR-α и преимущественно влияют на обмен триглицеридов, поэтому не являются аналогами ингибиторов PCSK9.
| Гиполипидемический подход | Основная молекулярная мишень | Ведущий эффект |
|---|---|---|
| Алирокумаб | Циркулирующий PCSK9 | Предотвращение деградации рецепторов ЛПНП в гепатоцитах и усиление клиренса ЛПНП |
| Эволокумаб | Циркулирующий PCSK9 | Увеличение числа рецепторов ЛПНП на поверхности гепатоцитов и выраженное снижение холестерина ЛПНП |
| Инклисиран | мРНК PCSK9 в гепатоцитах | Снижение синтеза PCSK9 посредством РНК-интерференции |
| Статины | ГМГ-КоА-редуктаза | Уменьшение синтеза холестерина в печени и компенсаторное увеличение экспрессии рецепторов ЛПНП |
| Эзетимиб | Белок NPC1L1 в энтероцитах | Снижение всасывания пищевого и билиарного холестерина в тонком кишечнике |
| Фибраты | Ядерный рецептор PPAR-α | Усиление катаболизма триглицерид-богатых липопротеинов и снижение уровня триглицеридов |
| Секвестранты желчных кислот | Желчные кислоты в просвете кишечника | Увеличение их фекального выведения и расходование печёночного холестерина на синтез новых желчных кислот |
Эффективность лечения оценивают по динамике липидограммы, прежде всего холестерина ЛПНП, с учётом индивидуального сердечно-сосудистого риска. Алирокумаб вводят подкожно, обычно как дополнение к диете и максимально переносимой гиполипидемической терапии. Наиболее частыми нежелательными реакциями являются реакции в месте инъекции; также учитывают возможность реакций гиперчувствительности. Выбор препарата определяется целевым уровнем холестерина ЛПНП, исходным риском и переносимостью стандартной терапии.