2) наличие 8-часового безнитратного периода (+)
3) периодическая замена одного препарата на другой
4) применение изосорбида динитрата в возрастающих дозах
Толерантность к нитратам — это снижение антиангинального и вазодилатирующего эффекта при длительном непрерывном воздействии препарата. Она связана с нарушением биотрансформации нитратов в оксид азота, повышением образования активных форм кислорода, снижением активности гуанилатциклазы и активацией компенсаторных нейрогуморальных механизмов. В результате для достижения прежнего эффекта требуется более высокая концентрация препарата, однако простое увеличение дозы проблему не устраняет.
Наиболее эффективный способ профилактики — ежедневный безнитратный интервал продолжительностью не менее 8 часов, обычно 8–12 часов. В этот период восстанавливается чувствительность сосудистой гладкомышечной клетки к оксиду азота и уменьшается выраженность компенсаторной активации симпатической нервной системы и ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. При стабильной стенокардии интервал планируют на часы минимальной вероятности ишемии, чаще на ночное время; при ночных или ранних утренних приступах режим должен быть индивидуализирован.
Трансдермальные системы, если используются непрерывно в течение суток, также способны вызывать толерантность. Переход с одного нитрата на другой не устраняет общий класс-специфический механизм адаптации, а постепенное увеличение дозы, напротив, может усилить нежелательные явления: головную боль, артериальную гипотензию, головокружение и рефлекторную тахикардию.
| Подход или ситуация | Влияние на толерантность | Практический принцип |
|---|---|---|
| Непрерывный прием пролонгированного нитрата | Высокий риск снижения эффекта | Не следует поддерживать постоянную концентрацию препарата круглосуточно |
| Безнитратный интервал не менее 8 часов | Предупреждает или уменьшает развитие толерантности | Период выбирают на время минимального риска приступов |
| Безнитратный интервал 8–12 часов | Оптимально восстанавливает чувствительность к нитратам у большинства пациентов | Режим необходимо согласовать с суточным распределением симптомов |
| Трансдермальный пластырь, применяемый 24 часа | Не предотвращает толерантность при постоянной экспозиции | Пластырь должен иметь предусмотренный период снятия |
| Периодическая замена одного нитрата другим | Не обеспечивает надежной профилактики | Переключение внутри класса не устраняет перекрестную толерантность |
| Увеличение дозы изосорбида динитрата | Может усилить адаптацию и побочные реакции | Не является методом профилактики толерантности |
| Возобновление приступов на фоне лечения | Может указывать на толерантность, прогрессирование ишемии или неправильный режим | Требуется оценка приверженности, времени приступов, гемодинамики и риска острого коронарного синдрома |
Безнитратный период не означает отказ от всей антиангинальной терапии: при необходимости защиту в этот интервал обеспечивают другими препаратами с доказанной эффективностью. У пациентов с частыми приступами следует пересмотреть диагноз, контроль факторов риска и необходимость реваскуляризации. Нитраты противопоказаны одновременно с ингибиторами ФДЭ-5 и требуют осторожности при артериальной гипотензии и гиповолемии.