2) аутосомно-доминантному
3) аутосомно-рецессивному (+)
4) Х-сцепленному
Фенилкетонурия обусловлена недостаточностью фенилаланингидроксилазы — фермента, превращающего фенилаланин в тирозин при участии тетрагидробиоптерина. Наиболее частая причина — патогенные варианты гена PAH, расположенного в аутосоме 12-й хромосомы. Для развития заболевания необходимы мутации в обеих копиях гена: у больных выявляют гомозиготное или компаунд-гетерозиготное состояние. Если оба родителя являются гетерозиготными носителями, риск рождения больного ребёнка при каждой беременности составляет 25%, носителя — 50%.
Аутосомно-рецессивный тип означает одинаковую вероятность заболевания у мальчиков и девочек и отсутствие передачи признака строго по мужской или женской линии. Дефицит фермента приводит к накоплению фенилаланина и снижению образования тирозина; избыток фенилаланина оказывает нейротоксическое действие. Без раннего лечения развиваются задержка психомоторного и интеллектуального развития, судороги, экзема, гипопигментация и характерный мышиный запах. Диагноз устанавливают при повышении фенилаланина в сухом пятне крови при неонатальном скрининге, подтверждая результат количественным исследованием и, при необходимости, молекулярно-генетическим анализом.
| Состояние | Основной дефект | Наследование или происхождение | Ключевые диагностические признаки |
|---|---|---|---|
| Классическая фенилкетонурия | Выраженный дефицит фенилаланингидроксилазы, патогенные варианты PAH | Аутосомно-рецессивное | Значительное и стойкое повышение фенилаланина, часто более 1200 мкмоль/л; сниженное соотношение тирозин/фенилаланин |
| Мягкая гиперфенилаланинемия вследствие дефекта PAH | Сохранение остаточной активности фермента | Аутосомно-рецессивное | Умеренное повышение фенилаланина, обычно около 120–600 мкмоль/л; выраженность клинических проявлений зависит от уровня метаболита |
| Дефицит тетрагидробиоптерина | Нарушение синтеза или регенерации BH4; возможны дефекты PTS, QDPR, GCH1 и других генов | Чаще аутосомно-рецессивное | Гиперфенилаланинемия, патологический профиль птеринов и дефицит нейромедиаторов; одной диетотерапии недостаточно |
| Транзиторная или вторичная гиперфенилаланинемия | Недоношенность, заболевания печени, парентеральное питание, временная незрелость обмена | Не является классическим моногенным наследственным заболеванием | Уровень фенилаланина нормализуется после устранения причины; патогенные варианты PAH обычно отсутствуют |
| Тирозинемия I типа как дифференциальный диагноз | Дефицит фумарилацетоацетатгидролазы, ген FAH | Аутосомно-рецессивное | Повышение тирозина и сукцинилацетона, поражение печени и почек; гиперфенилаланинемия не является ведущим признаком |
| Подтверждение носительства | Выявление одной патогенной аллели PAH у клинически здорового человека | Носительство при аутосомно-рецессивном заболевании | Молекулярно-генетическое исследование помогает оценить репродуктивный риск и провести обследование родственников |
Основной метод лечения — пожизненное ограничение фенилаланина с использованием специализированных белковых гидролизатов или аминокислотных смесей и добавлением тирозина. У части пациентов эффективен сапроптерин — синтетический аналог BH4; при его назначении оценивают биохимический ответ. Раннее начало терапии по результатам неонатального скрининга позволяет предотвратить необратимое поражение центральной нервной системы. При планировании беременности важен контроль фенилаланина у женщины с фенилкетонурией, поскольку материнская гиперфенилаланинемия опасна для плода независимо от его собственного генотипа.