2) мутация в одном из генов RFX-5 RFX-B RFX-AP и снижение экспрессии HLA-DR или DP на В-лимфоцитах
3) делеция 22q11.2 хромосомы и снижение количества CD3+ клеток (менее 500 клеток в мм3)
4) мутация в gp91, p22, p47 или p67 РНox и значительное снижение продукции перекисных радикалов
Х-сцепленный тяжёлый комбинированный иммунодефицит обусловлен патогенными вариантами гена IL2RG, кодирующего общую γ-цепь рецепторов ряда цитокинов, включая интерлейкины 2, 4, 7, 9, 15 и 21. Нарушение передачи сигналов через эти рецепторы особенно резко подавляет развитие Т-лимфоцитов и NK-клеток. Для заболевания характерен иммунологический фенотип T−B+NK−: количество CD3+-клеток и NK-клеток резко снижено или они отсутствуют, тогда как CD19+-В-лимфоциты обычно сохранены и могут быть относительно повышены.
Несмотря на наличие В-лимфоцитов, полноценный гуморальный иммунитет не формируется, поскольку В-клетки лишены адекватной Т-клеточной помощи и цитокиновой стимуляции. Клинически заболевание проявляется в первые месяцы жизни рецидивирующими бактериальными, вирусными и грибковыми инфекциями, хронической диареей, кандидозом, задержкой физического развития и осложнениями после введения живых вакцин. Подтверждение включает исследование субпопуляций лимфоцитов методом проточной цитометрии и молекулярно-генетическое выявление варианта в IL2RG.
Другие приведённые признаки относятся к иным состояниям: дефекты RFX вызывают дефицит экспрессии HLA класса II, делеция 22q11.2 — синдром Ди Джорджи с гипоплазией тимуса, а мутации компонентов NADPH-оксидазы приводят к хронической гранулематозной болезни. Поэтому сочетание дефекта общей γ-цепи с выраженным снижением Т- и NK-клеток при сохранном или повышенном числе В-лимфоцитов является специфичным для Х-сцепленного варианта ТКИН.
| Состояние | Основной генетический дефект | Иммунологический профиль или функциональный признак | Дифференциально-диагностическая особенность |
|---|---|---|---|
| Х-сцепленный ТКИН | IL2RG, общая γ-цепь рецепторов цитокинов | T−B+NK−; резко снижены CD3+ и NK-клетки, CD19+ сохранены или повышены | Наиболее частая форма ТКИН; раннее начало инфекций у мальчиков, Х-сцепленное наследование |
| ТКИН при дефиците ADA | ADA, нарушение метаболизма пуринов | Обычно снижены Т-, В- и NK-клетки: T−B−NK− | Возможны выраженные метаболические проявления и токсическое накопление дезоксиаденозина |
| ТКИН при дефектах RAG1/RAG2 | Нарушение V(D)J-рекомбинации рецепторов антигенов | T−B−NK+; отсутствуют зрелые Т- и В-лимфоциты | Невозможность формирования TCR и иммуноглобулинов; возможен синдром Оменна |
| Дефицит MHC класса II | RFX5, RFXAP, RFXANK и другие гены регуляции HLA II | Снижена экспрессия HLA-DR/DP/DQ, нарушена активация CD4+-Т-клеток | В-лимфоциты присутствуют, но нарушены Т-клеточная помощь и антительный ответ |
| Синдром Ди Джорджи | Микроделеция 22q11.2, часто с поражением TBX1 | Т-лимфопения различной степени вследствие гипоплазии или аплазии тимуса | Сочетание с гипопаратиреозом, гипокальциемией и врождёнными пороками сердца |
| Хроническая гранулематозная болезнь | CYBB (gp91-phox) или гены других субъединиц NADPH-оксидазы | Нарушено образование активных форм кислорода фагоцитами; Т- и В-клеточный состав обычно не является ведущим признаком | Рецидивирующие инфекции каталазоположительными микроорганизмами и патологический тест окислительного взрыва |
Х-сцепленный ТКИН требует срочного направления в специализированный центр, поскольку без лечения быстро формируется жизнеугрожающая инфекционная патология. Основным радикальным методом является трансплантация гемопоэтических стволовых клеток; в отдельных случаях рассматривается генотерапия. До восстановления иммунитета необходимы профилактика инфекций, заместительная терапия иммуноглобулинами и исключение живых вакцин. Генетическое подтверждение позволяет провести обследование родственников и медико-генетическое консультирование семьи.