2) фенобарбитал
3) рифампицин
4) этамзилат
Антикоагулянты непрямого действия, прежде всего варфарин и другие антагонисты витамина K, снижают синтез факторов свертывания II, VII, IX и X в печени. Ацетилсалициловая кислота усиливает их геморрагический эффект преимущественно фармакодинамически: необратимо ингибирует циклооксигеназу-1 в тромбоцитах, подавляя образование тромбоксана A2 и агрегацию тромбоцитов. В результате одновременно нарушаются плазменное звено коагуляции и первичный тромбоцитарный гемостаз.
Дополнительное значение имеет повреждение гастродуоденальной слизистой и снижение синтеза цитопротекторных простагландинов под действием ацетилсалициловой кислоты. Поэтому риск кровотечения возрастает даже при отсутствии существенного увеличения международного нормализованного отношения (МНО). Для варфарина МНО является основным лабораторным показателем антикоагулянтного действия, однако при сочетании с антиагрегантом клинический риск кровотечения определяется не только его значением, но и состоянием слизистых, количеством тромбоцитов, функцией почек и наличием источника кровопотери.
Фенобарбитал и рифампицин, напротив, индуцируют микросомальные ферменты печени и ускоряют метаболизм антагонистов витамина K, что обычно ослабляет их действие и может потребовать коррекции дозы. Этамзилат относится к гемостатическим средствам и не усиливает антикоагулянтный эффект; его применение не заменяет коррекцию передозировки варфарина или другого антагониста витамина K.
| Фактор или препарат | Основной механизм взаимодействия | Изменение эффекта антагониста витамина K | Клиническое значение |
|---|---|---|---|
| Ацетилсалициловая кислота | Необратимое ингибирование ЦОГ-1 тромбоцитов, снижение синтеза тромбоксана A2; повреждение слизистой ЖКТ | Усиление геморрагического эффекта, часто без значимого изменения МНО | Повышение риска желудочно-кишечных и других кровотечений |
| Фенобарбитал | Индукция печеночных ферментов, ускорение метаболизма варфарина | Ослабление антикоагулянтного действия, возможное снижение МНО | Риск тромбоэмболических осложнений; необходим контроль МНО |
| Рифампицин | Выраженная индукция ферментов CYP и транспортных систем | Существенное снижение экспозиции и эффекта варфарина | Частое и значительное уменьшение МНО, необходимость индивидуальной коррекции терапии |
| Этамзилат | Гемостатическое действие на первичный гемостаз и микроциркуляторное русло; не является антидотом варфарина | Достоверного усиления антикоагулянтного эффекта не вызывает | Не устраняет системную гипокоагуляцию и не заменяет специфическую коррекцию |
| МНО | Стандартизированный показатель протромбинового времени, отражающий действие антагонистов витамина K | Повышение свидетельствует об усилении гипокоагуляции, но не отражает действие аспирина на тромбоциты | Используется для подбора дозы и оценки риска передозировки |
| Признаки кровотечения | Суммарное нарушение коагуляции и функции тромбоцитов | Могут появляться при терапевтическом МНО | Мелена, гематурия, экхимозы, носовые кровотечения или внезапная слабость требуют оценки гемостаза |
Сочетание ацетилсалициловой кислоты с антагонистом витамина K допустимо только при четких показаниях и оценке индивидуального риска кровотечения. При необходимости комбинации следует контролировать МНО, гемоглобин, признаки скрытой кровопотери и лекарственные взаимодействия. При появлении мелены, гематемезиса, выраженной гематурии или неврологических симптомов требуется неотложная медицинская оценка. Самостоятельная отмена антикоагулянта также нежелательна, поскольку может повысить риск тромбоза.