2) изониазидового теста (+)
3) изучения фармакокинетики метопролола и его метаболита
4) антипиринового теста
Фенотип ацетилирования определяют с помощью изониазидового теста, поскольку изониазид является субстратом фермента N-ацетилтрансферазы 2-го типа (NAT2), кодируемого геном NAT2. После приема тестовой дозы оценивают концентрации неизмененного изониазида и его основного метаболита — ацетилизониазида — в плазме или моче. Скорость образования метаболита и соотношение ацетилизониазид/изониазид отражают активность ацетилирующей системы.
По результатам исследования выделяют быстрых, промежуточных и медленных ацетиляторов. У медленных ацетиляторов метаболизм изониазида замедлен, поэтому препарат дольше сохраняется в организме и повышается вероятность концентрационно-зависимых нежелательных реакций, включая нейротоксичность; у быстрых ацетиляторов экспозиция изониазида ниже, что может иметь значение для эффективности терапии. Интерпретация проводится с учетом методики лаборатории, времени забора образца и принятого порогового значения метаболического соотношения.
Остальные методы оценивают преимущественно окислительные пути биотрансформации и не характеризуют активность NAT2. MEGX-тест используют для оценки образования моноэтилглицинксилидида из лидокаина и косвенной характеристики активности CYP3A-зависимого метаболизма и функционального резерва печени. Изучение фармакокинетики метопролола и его метаболита отражает активность CYP2D6, а антипириновый тест — суммарную активность нескольких микросомальных окислительных ферментов печени.
| Метод или показатель | Основной субстрат | Преимущественно оцениваемый фермент или процесс | Что характеризует |
|---|---|---|---|
| Изониазидовый тест | Изониазид | N-ацетилтрансфераза 2 (NAT2) | Фенотип ацетилирования: быстрый, промежуточный или медленный; оценивается по скорости образования ацетилизониазида |
| Соотношение ацетилизониазид/изониазид | Метаболиты изониазида в моче или плазме | Активность реакции N-ацетилирования | Высокое соотношение обычно соответствует быстрому ацетилированию, низкое — медленному |
| MEGX-тест | Лидокаин | Преимущественно CYP3A4, частично CYP1A2 | Образование моноэтилглицинксилидида; применяется для оценки печеночного метаболизма и функционального резерва печени |
| Фармакокинетика метопролола | Метопролол | CYP2D6 | Фенотип гидроксилирования: интенсивный, промежуточный, слабый или ультрабыстрый метаболизатор |
| Антипириновый тест | Антипирин | Несколько изоферментов системы цитохрома P450 | Интегральную скорость микросомального окисления и клиренс антипирина, но не активность NAT2 |
| Генотипирование NAT2 | Генетические варианты NAT2 | Наследственно обусловленная активность N-ацетилтрансферазы 2 | Генотип ацетилирования; может использоваться как альтернатива фенотипированию, но не всегда полностью учитывает влияние заболеваний и лекарственных взаимодействий |
Изониазидовый тест является классическим фармакокинетическим способом фенотипирования NAT2. Фенотип отражает фактическую активность фермента в конкретный момент и поэтому может изменяться под влиянием состояния печени, сопутствующей терапии и других факторов. Генотипирование NAT2 определяет наследственную предрасположенность, но не заменяет клиническую оценку экспозиции препарата. Следовательно, для определения именно фенотипа ацетилирования наиболее специфичен изониазидовый тест.