2) усиления метаболизма лекарственных средств в гепатоцитах
3) выведения лекарственных средств из энтероцитов в просвет кишечника (+)
4) снижения выведения лекарственных средств почками
P-гликопротеин (P-gp, ABCB1/MDR1) — мембранный АТФ-зависимый транспортёр семейства ABC, обеспечивающий активный отток многих лекарственных веществ из клеток. В апикальной мембране энтероцитов он переносит субстраты обратно в просвет кишечника, ограничивая их всасывание и снижая системную биодоступность. Поэтому выведение лекарственного средства из энтероцита в кишечник является прямым проявлением функции P-gp.
Активность P-gp зависит от гидролиза АТФ и не связана непосредственно с биотрансформацией препарата в гепатоцитах: метаболизм осуществляют преимущественно ферменты системы CYP450 и другие ферментные системы. Помимо кишечника, транспортёр экспрессируется в гематоэнцефалическом барьере, печени и почечных канальцах, где участвует в ограничении проникновения лекарств в мозг и их выведении с желчью или мочой. Ингибирование P-gp может повысить концентрацию его субстратов, а индукция — уменьшить их экспозицию и эффективность.
| Локализация или фактор | Направление транспорта | Фармакокинетическое значение |
|---|---|---|
| Апикальная мембрана энтероцитов | Из энтероцита в просвет кишечника | Ограничение всасывания и снижение пероральной биодоступности субстратов |
| Гематоэнцефалический барьер | Из эндотелиальных клеток обратно в кровь | Снижение проникновения лекарственных средств в центральную нервную систему |
| Канальцевая мембрана нефроцитов | Из клеток в просвет почечных канальцев | Участие в активной экскреции лекарств с мочой |
| Каналикулы гепатоцитов | Из гепатоцитов в желчь | Участие в билиарном выведении лекарственных веществ |
| Типичные субстраты | Транспортируются наружу из клеток | Дигоксин, дабигатрана этексилат, лоперамид, циклоспорин |
| Ингибиторы P-gp | Снижают эффлюкс | Верапамил, амиодарон, кларитромицин, кетоконазол; возможно повышение концентрации субстратов |
| Индукторы P-gp | Усиливают эффлюкс | Рифампицин, карбамазепин, препараты зверобоя; возможно снижение биодоступности и эффекта субстратов |
Клиническое значение P-gp особенно велико при сочетании препаратов с узким терапевтическим диапазоном, например дигоксина, с ингибиторами или индукторами транспортёра. Изменение его активности может приводить к лекарственным взаимодействиям даже при отсутствии существенного влияния на ферменты метаболизма. Генетическая вариабельность ABCB1 также способна изменять экспозицию отдельных лекарственных средств, однако в рутинной практике основное значение имеют сопутствующая терапия и состояние органов выведения.