2) бета-адреноблокаторы
3) метилксантины (+)
4) пенициллины
Метилксантины, прежде всего теофиллин и его водорастворимая соль аминофиллин, относятся к лекарственным средствам с узким терапевтическим диапазоном. Это означает, что концентрации, обеспечивающие клинический эффект, близки к концентрациям, вызывающим токсические реакции. Для теофиллина выраженная бронходилатация обычно достигается при плазменной концентрации около 10–20 мг/л, однако из-за риска нежелательных явлений во многих клинических ситуациях ориентируются на более низкий целевой диапазон — приблизительно 5–15 мг/л.
Фармакологическое действие метилксантинов связано с неселективным ингибированием фосфодиэстераз, повышением внутриклеточной концентрации циклического аденозинмонофосфата и антагонизмом к аденозиновым рецепторам. Эти эффекты способствуют расслаблению гладкой мускулатуры бронхов, но одновременно могут вызывать тахикардию, тремор, возбуждение центральной нервной системы и усиление желудочной секреции. При значительном превышении терапевтической концентрации возможны опасные желудочковые аритмии и судорожный синдром.
Безопасность терапии дополнительно ограничивается высокой межиндивидуальной вариабельностью клиренса и дозозависимой, частично нелинейной фармакокинетикой. Метаболизм теофиллина происходит преимущественно в печени с участием CYP1A2, поэтому его концентрация изменяется при курении, лихорадке, заболеваниях печени и сердца, а также при взаимодействии с ингибиторами или индукторами микросомальных ферментов. По этой причине при длительном применении, изменении дозы, появлении симптомов интоксикации или назначении взаимодействующих препаратов требуется терапевтический лекарственный мониторинг.
| Группа препаратов | Ширина терапевтического диапазона | Клинически значимые особенности |
|---|---|---|
| Метилксантины | Узкий | Необходим контроль концентрации теофиллина; передозировка проявляется тошнотой, тахикардией, аритмиями и судорогами |
| Петлевые диуретики | Относительно широкий | Дозу подбирают по диуретическому эффекту, функции почек, электролитному составу крови и гемодинамике |
| Бета-адреноблокаторы | Обычно не относятся к препаратам с узким терапевтическим индексом | Основными ограничивающими реакциями являются брадикардия, артериальная гипотензия, атриовентрикулярная блокада и бронхоспазм |
| Пенициллины | Широкий | Обладают сравнительно низкой дозозависимой токсичностью; основным риском являются аллергические реакции |
| Признаки интоксикации теофиллином | Вероятность возрастает при повышении плазменной концентрации | Рвота, беспокойство, тремор, бессонница, тахикардия, нарушения ритма сердца, судороги |
| Факторы повышения концентрации теофиллина | Снижение печеночного клиренса | Лихорадка, печеночная и сердечная недостаточность, пожилой возраст, применение некоторых макролидов, фторхинолонов и циметидина |
| Факторы снижения концентрации теофиллина | Индукция метаболизма | Курение, рифампицин, карбамазепин, фенитоин и другие индукторы печеночных ферментов |
Клинический эффект и токсичность теофиллина нельзя надежно прогнозировать только по назначенной дозе, поскольку скорость его элиминации существенно различается у разных пациентов. Кровь для определения равновесной концентрации обычно исследуют после достижения стационарного состояния и с учетом времени приема препарата. Появление стойкой тошноты, тремора, тахикардии или нарушения сознания требует немедленной оценки возможной интоксикации. Узкий терапевтический диапазон и многочисленные лекарственные взаимодействия ограничивают применение метилксантинов и требуют особенно осторожного индивидуального дозирования.