2) ранитидин (+)
3) дифенин
4) фенобарбитал
Ранитидин относится к блокаторам H2-гистаминовых рецепторов и в классической клинико-фармакологической классификации лекарственных взаимодействий рассматривается как средство, способное снижать печёночный клиренс теофиллина. Теофиллин преимущественно метаболизируется в печени системой цитохрома P450, главным образом с участием CYP1A2, а также CYP2E1 и CYP3A4. Угнетение его биотрансформации приводит к уменьшению элиминации, увеличению периода полувыведения и повышению концентрации препарата в плазме.
Клиническое значение такого взаимодействия связано с узким терапевтическим диапазоном теофиллина. При снижении клиренса возрастает риск дозозависимой токсичности: тошноты, рвоты, тремора, возбуждения, тахикардии и нарушений сердечного ритма; при выраженной интоксикации возможны судороги. В современной практике влияние ранитидина на метаболизм теофиллина считается значительно менее выраженным, чем влияние циметидина, однако в рамках данного теста именно снижение клиренса является определяющим фармакокинетическим принципом.
Напротив, фенитоин и фенобарбитал являются индукторами микросомальных ферментов печени. Они ускоряют метаболизм ряда ксенобиотиков, в том числе способны повышать клиренс теофиллина и снижать его плазменную концентрацию. Диазепам не относится к типичным клинически значимым ингибиторам элиминации теофиллина.
| Лекарственное средство/группа | Влияние на метаболизм теофиллина | Ожидаемое изменение концентрации | Клиническое значение |
|---|---|---|---|
| Ранитидин | Возможное снижение печёночного метаболизма | Повышение | Риск накопления и токсических реакций |
| Циметидин | Выраженное ингибирование микросомального окисления | Повышение | Классическое клинически значимое взаимодействие |
| Фенитоин | Индукция печёночных ферментов | Снижение | Возможное ослабление бронходилатирующего эффекта |
| Фенобарбитал | Индукция системы CYP | Снижение | Увеличение клиренса теофиллина |
| Макролиды, например эритромицин | Ингибирование метаболизма | Повышение | Требуется контроль признаков токсичности |
| Фторхинолоны, особенно ципрофлоксацин | Ингибирование CYP1A2 | Повышение | Возможно существенное увеличение экспозиции теофиллина |
| Курение | Индукция CYP1A2 | Снижение | Клиренс повышается; после прекращения курения концентрация может возрасти |
При применении теофиллина необходимо учитывать не только лекарственные взаимодействия, но и возраст, функцию печени, сердечную недостаточность, лихорадку и курение, поскольку эти факторы существенно изменяют его фармакокинетику. При наличии риска накопления целесообразен терапевтический лекарственный мониторинг концентрации теофиллина в плазме. Появление желудочно-кишечных, неврологических или сердечно-сосудистых симптомов на фоне терапии требует исключения передозировки и пересмотра сопутствующих препаратов.