2) первый опыт применения лекарственных средств у пациентов (терапевтические пилотные исследования) с участием десятков пациентов
3) первый опыт применения препарата у человека (чаще всего у здоровых добровольцев, иногда — у пациентов) с участием небольшого числа субъектов (обычно от 4 до 24 человек) (+)
4) обширные исследования у пациентовс заболеванием, которое является основным предполагаемым показанием к назначению лекарственного средства с участием сотен пациентов
Клиническое исследование I фазы — это первичное изучение лекарственного препарата у человека после получения достаточных доклинических данных о его фармакологии и токсичности. Обычно в исследование включают здоровых добровольцев; исключение составляют препараты с потенциально высокой токсичностью, например некоторые противоопухолевые средства, которые сразу исследуют у пациентов с соответствующим заболеванием. В учебной классификации ранние протоколы могут включать 4–24 субъекта, хотя фактический размер выборки определяется свойствами препарата и дизайном исследования.
Основные задачи I фазы — оценка безопасности и переносимости, изучение фармакокинетики (всасывания, распределения, метаболизма и выведения) и фармакодинамики, а также выбор диапазона доз для последующих исследований. Применяются последовательное повышение однократной дозы (SAD), многократное повышение дозы (MAD), исследование пищевого влияния и лекарственных взаимодействий. Участники находятся под тщательным клинико-лабораторным наблюдением; заранее определяются критерии остановки, регистрируются нежелательные явления, изменения ЭКГ и жизненно важных показателей.
Следовательно, отмеченный ответ отражает ключевой принцип I фазы: это первый контролируемый опыт применения препарата у человека, а не масштабная проверка его эффективности. Терапевтический эффект на этом этапе может оцениваться лишь предварительно и обычно не является основной целью. Исследования II фазы направлены на получение первичных данных об эффективности и подбор доз у пациентов, III фазы подтверждают соотношение эффективность–безопасность в больших выборках, а IV фаза проводится после регистрации препарата.
| Этап | Типичные участники | Основная цель | Характерные особенности |
|---|---|---|---|
| I, SAD | Небольшие когорты здоровых добровольцев или пациентов | Безопасность, переносимость и фармакокинетика однократных доз | Последовательное повышение дозы, контроль нежелательных реакций и экспозиции препарата |
| I, MAD | Небольшое число субъектов | Безопасность и накопление препарата при повторном применении | Оценка равновесной концентрации, зависимости эффекта от дозы и интервала введения |
| II | Пациенты с предполагаемым заболеванием, обычно десятки или сотни | Предварительная оценка эффективности и выбор терапевтической дозы | Нередко рандомизированное контролируемое исследование; изучается доза–эффект |
| III | Сотни и тысячи пациентов | Подтверждение эффективности и безопасности перед регистрацией | Сравнение со стандартной терапией или плацебо, оценка клинически значимых исходов |
| IV | Широкая популяция после регистрации | Изучение эффективности и безопасности в реальной практике | Выявление редких и отсроченных нежелательных реакций, лекарственных взаимодействий |
Результаты I фазы определяют, можно ли безопасно продолжать клиническую разработку препарата и какую дозу использовать в исследованиях у пациентов. Особое значение имеют показатели системной экспозиции, включая максимальную концентрацию и площадь под фармакокинетической кривой. Для препаратов с узким терапевтическим индексом или высоким риском токсичности применяются более строгие критерии эскалации и наблюдения. Решение о переходе к следующей фазе принимается после интегральной оценки безопасности, фармакокинетики и предварительной фармакодинамической активности.