2) массы печени и почек
3) скорости всасывания препарата
4) биодоступности препарата
Клиренс — это условный объём плазмы или крови, полностью очищаемый от лекарственного вещества за единицу времени. Он определяется отношением скорости элиминации препарата к его концентрации в плазме и отражает суммарную эффективность почечного, печёночного и других путей выведения. Поэтому снижение функциональной способности почек или печени уменьшает клиренс соответствующих препаратов, увеличивает период полувыведения и может приводить к кумуляции и дозозависимым нежелательным реакциям.
Почечный клиренс зависит от скорости клубочковой фильтрации, активности канальцевой секреции и выраженности канальцевой реабсорбции. При почечной недостаточности выведение неизменённого препарата и его активных метаболитов замедляется, что учитывают при выборе дозы и интервала введения по расчётной скорости клубочковой фильтрации или клиренсу креатинина. Печёночный клиренс определяется печёночным кровотоком, активностью ферментов биотрансформации и транспортных белков, а также связыванием вещества с белками плазмы; при выраженной печёночной дисфункции эти процессы могут нарушаться.
Масса печени и почек сама по себе не является надёжным показателем их элиминационной способности: орган нормального размера может иметь тяжёлое функциональное поражение, а изменение размера не всегда сопровождается пропорциональным изменением клиренса. Скорость всасывания преимущественно влияет на время достижения и величину максимальной концентрации, а биодоступность — на долю дозы, поступившую в системный кровоток. Эти параметры характеризуют поступление препарата, но не скорость его удаления из организма; исключением является расчёт кажущегося клиренса после внесосудистого введения, обозначаемого как CL/F.
| Фактор | Влияние на фармакокинетику | Клиническая оценка |
|---|---|---|
| Клубочковая фильтрация | Определяет выведение несвязанной фракции низкомолекулярных препаратов | Расчётная СКФ, клиренс креатинина |
| Канальцевая секреция | Активно переносит лекарственные вещества из крови в просвет нефрона | Учитываются функция почек и лекарственные взаимодействия на уровне транспортёров |
| Канальцевая реабсорбция | Уменьшает почечное выведение; зависит от липофильности, ионизации и pH мочи | Особенно значима при интоксикациях с возможностью изменения pH мочи |
| Печёночный кровоток | Ограничивает клиренс препаратов с высокой степенью печёночной экстракции | Снижается при сердечной недостаточности, шоке и портосистемном шунтировании |
| Активность ферментов и транспортёров | Определяет внутреннюю метаболическую способность печени | Зависит от заболевания печени, генетических особенностей, индукции и ингибирования ферментов |
| Связывание с белками плазмы | Изменяет доступность свободной фракции для фильтрации и печёночной элиминации | Оцениваются альбумин, сопутствующие заболевания и конкурирующие препараты |
| Всасывание и биодоступность | Определяют скорость и полноту поступления вещества в системный кровоток | Влияют на Cmax, Tmax и AUC, но не определяют истинный системный клиренс |
Клиренс связан с периодом полувыведения соотношением T1/2 = 0,693 × Vd/CL, поэтому его уменьшение обычно сопровождается более длительным сохранением препарата в организме. При сниженной функции органа выведения коррекцию терапии проводят уменьшением поддерживающей дозы, увеличением интервала между введениями либо сочетанием этих подходов. Для препаратов с узким терапевтическим диапазоном дополнительно применяют терапевтический лекарственный мониторинг. Нагрузочная доза чаще определяется объёмом распределения, тогда как поддерживающая доза непосредственно зависит от клиренса.