2) печёночный метаболизм снижен (+)
3) распределение повышено
4) выведение повышено
Снижение печёночного метаболизма уменьшает клиренс препарата, то есть скорость его выведения из организма. При неизменной дозе и режиме введения это приводит к замедлению элиминации, увеличению площади под фармакокинетической кривой концентрация–время (AUC) и повышению концентрации действующего вещества в крови. Особенно значим эффект для препаратов с узким терапевтическим диапазоном, поскольку даже умеренное торможение метаболизма может вызвать токсические реакции.
Механизмом могут быть печёночная недостаточность, снижение активности ферментов CYP450, генетически обусловленная низкая метаболическая активность или лекарственное взаимодействие при назначении ингибиторов ферментов. Уменьшение клиренса увеличивает период полувыведения: t1/2 = 0,693 × Vd/CL. Поэтому препарат дольше сохраняется в системном кровотоке, быстрее накапливается при повторном применении, а риск дозозависимых нежелательных реакций возрастает.
| Фармакокинетический фактор | Изменение процесса | Ожидаемое влияние на концентрацию в крови | Типичный клинический пример |
|---|---|---|---|
| Снижение печёночного метаболизма | Уменьшение метаболического клиренса и замедление элиминации | Повышение AUC, увеличение периода полувыведения и концентрации препарата | Ингибирование CYP3A4 макролидами или азольными противогрибковыми средствами |
| Снижение всасывания | Уменьшение количества препарата, поступающего в системный кровоток | Обычно снижение Cmax и AUC | Нарушение всасывания при мальабсорбции или совместном приёме с энтеросорбентами |
| Увеличение объёма распределения (Vd) | Большее связывание или депонирование препарата в тканях | Снижение начальной плазменной концентрации; при неизменном клиренсе выведение может замедлиться | Распределение липофильных препаратов в жировую ткань |
| Усиление почечного выведения | Увеличение почечного клиренса и экскреции неизменённого препарата | Снижение концентрации и уменьшение периода полувыведения | Повышение клубочковой фильтрации или активной канальцевой секреции |
| Индукция печёночных ферментов | Ускорение биотрансформации субстрата | Снижение концентрации, AUC и продолжительности действия | Рифампицин или карбамазепин при применении с ферментными субстратами |
| Ингибирование печёночных ферментов | Замедление биотрансформации и уменьшение клиренса | Повышение концентрации, усиление и пролонгирование фармакологического эффекта | Риск токсичности при сочетании субстрата с мощным ингибитором ферментов |
При подозрении на снижение метаболизма необходимы оценка функции печени, анализ сопутствующей терапии и, для ряда препаратов, терапевтический лекарственный мониторинг. Дозу поддерживающей терапии обычно уменьшают или увеличивают интервал между введениями, ориентируясь на клиренс и целевую концентрацию. После изменения режима дозирования новое равновесное состояние формируется примерно через четыре–пять периодов полувыведения. Для препаратов-пролекарств снижение метаболизма может, напротив, уменьшить образование активного метаболита и ослабить эффект.