2) ацетилсалициловая кислота
3) висмута трикалия дицитрат
4) дигоксин (+)
В тестовом ключе указан дигоксин, однако при буквальном прочтении формулировка имеет обратное направление. Клинически описывается преимущественно повышение концентрации и общей экспозиции дигоксина под влиянием флуконазола, а не достоверное увеличение концентрации флуконазола дигоксином. Поэтому вариант дигоксин можно считать обоснованным только при подразумеваемой формулировке: концентрацию дигоксина в плазме увеличивает флуконазол .
Флуконазол ингибирует ферменты CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4, но дигоксин практически не метаболизируется этими изоферментами. Взаимодействие связывают главным образом с возможным подавлением P-гликопротеина и уменьшением почечной экскреции дигоксина, что способно повышать его плазменную концентрацию и риск токсичности. Дигоксин имеет узкий терапевтический диапазон; при совместном назначении необходимы контроль ЭКГ, функции почек, концентрации калия и магния, а также определение уровня дигоксина не ранее чем через 6–8 часов после приема.
Признаками передозировки дигоксина могут быть анорексия, тошнота, рвота, слабость, нарушения цветового зрения, синусовая брадикардия, атриовентрикулярная блокада и другие аритмии. Ипратропия бромид, ацетилсалициловая кислота и висмута трикалия дицитрат не вызывают клинически значимого повышения концентрации флуконазола у пациентов без выраженного нарушения функции почек. Подтвержденными факторами изменения экспозиции флуконазола являются, например, рифампицин, снижающий ее за счет индукции метаболизма, и гидрохлоротиазид, способный увеличить ее примерно на 40%.
| Комбинация или фактор | Изменение концентрации | Механизм и клиническое значение |
|---|---|---|
| Флуконазол → дигоксин | Возможное повышение дигоксина | Ингибирование P-гликопротеина и уменьшение почечной экскреции; необходимы контроль ЭКГ, функции почек и симптомов токсичности. |
| Дигоксин → флуконазол | Убедительно не подтверждено | Дигоксин не является известным индуктором или ингибитором основных путей элиминации флуконазола; направление взаимодействия в вопросе, вероятно, инвертировано. |
| Гидрохлоротиазид → флуконазол | Повышение экспозиции примерно на 40% | Описано в фармакокинетических исследованиях; обычно не требует автоматической коррекции дозы, но учитывается при наличии факторов риска. |
| Рифампицин → флуконазол | Снижение концентрации | Индукция ферментов и транспортных систем может уменьшать системную экспозицию противогрибкового препарата. |
| Ипратропия бромид → флуконазол | Клинически значимого изменения не ожидается | Ипратропий является четвертичным аммониевым соединением с низкой системной биодоступностью и не оказывает существенного влияния на метаболизм флуконазола. |
| Ацетилсалициловая кислота → флуконазол | Прямое повышение концентрации не характерно | Взаимодействие возможно лишь косвенно при развитии почечной дисфункции, которая сама по себе способна замедлить выведение флуконазола. |
| Висмута трикалия дицитрат → флуконазол | Существенного влияния на плазменный уровень не установлено | Препарат действует преимущественно местно в желудочно-кишечном тракте и не является значимым ингибитором или индуктором ферментов биотрансформации. |
При редактуре задания корректнее указать, что флуконазол способен повышать концентрацию дигоксина, а не наоборот. Интерпретировать уровень дигоксина следует вместе с клиническими проявлениями, данными ЭКГ и состоянием почек, поскольку изолированное числовое значение не всегда отражает токсичность. Особое внимание требуется при гипокалиемии, гипомагниемии, хронической болезни почек и одновременном назначении других препаратов, влияющих на сердечный ритм.