2) усиливается
3) зависит от состояния слизистой кишечника
4) зависит от принимаемой пищи
Ингибирование фермента биотрансформации представляет собой фармакокинетическое лекарственное взаимодействие, при котором препарат-ингибитор снижает активность фермента, метаболизирующего другой препарат. Это может происходить за счёт конкуренции за активный центр фермента, аллостерического влияния либо образования стойкого комплекса с ферментом. В результате уменьшается скорость превращения лекарственного средства в метаболиты и снижается его метаболический клиренс.
Для лекарственного средства с фармакологически активным исходным веществом такое взаимодействие обычно приводит к увеличению его концентрации в плазме, площади под фармакокинетической кривой концентрация—время и периода полувыведения. Возрастает риск дозозависимых нежелательных реакций и токсичности, особенно при применении препаратов с узким терапевтическим диапазоном. При пероральном приёме дополнительное значение имеет ингибирование ферментов кишечной стенки, поскольку уменьшается пресистемный метаболизм и повышается биодоступность субстрата.
Клинический эффект зависит от характера ингибирования, локализации фермента и свойств субстрата. Если лекарство является пролекарством, то подавление его активации, напротив, уменьшает образование активного метаболита и может ослабить терапевтическое действие. Поэтому результат взаимодействия оценивают не только по изменению концентрации исходного препарата, но и по фармакологической активности его метаболитов.
| Вариант взаимодействия | Механизм и особенности | Типичный результат | Примеры |
|---|---|---|---|
| Обратимое конкурентное ингибирование | Ингибитор конкурирует с субстратом за активный центр фермента; эффект возникает относительно быстро и зависит от концентраций обоих веществ. | Снижение скорости метаболизма, повышение концентрации и экспозиции субстрата. | Флуконазол или циметидин при взаимодействии с субстратами CYP. |
| Механизм-зависимое, или необратимое, ингибирование | В процессе метаболизма ингибитор образует стойко связанный комплекс с ферментом; восстановление активности требует синтеза новых молекул фермента. | Эффект может сохраняться несколько суток после отмены ингибитора. | Кларитромицин и ритонавир как ингибиторы CYP3A4. |
| Ингибирование ферментов кишечной стенки | Уменьшается пресистемный метаболизм препарата при его прохождении через энтероциты. | Повышение биодоступности, Cmax и AUC перорального субстрата. | Ингибирование кишечного CYP3A4 макролидами или азольными противогрибковыми средствами. |
| Ингибирование печёночного метаболизма | Снижается активность ферментов печени, участвующих в реакциях I фазы или конъюгации; уменьшается внутренний клиренс препарата. | Увеличение периода полувыведения и риска кумуляции при повторном применении. | Ингибирование CYP2C9 и CYP2C19 флуконазолом. |
| Субстрат — активное исходное вещество | Метаболизм обычно инактивирует или элиминирует препарат, поэтому его торможение повышает системное воздействие. | Усиление фармакологического эффекта и вероятность токсичности. | Повышение риска миопатии при сочетании симвастатина с сильными ингибиторами CYP3A4. |
| Субстрат — пролекарство | Метаболическое превращение необходимо для образования активного метаболита; ингибитор уменьшает биоактивацию. | Снижение концентрации активного метаболита и ослабление терапевтического действия. | Пароксетин может уменьшать образование морфина из кодеина через ингибирование CYP2D6. |
| Индукция ферментов — противоположный процесс | Повышается экспрессия и суммарная активность ферментов биотрансформации, обычно с постепенным развитием эффекта. | Ускорение метаболизма и снижение концентрации активного исходного препарата; для пролекарств возможен обратный результат. | Рифампицин, карбамазепин и фенитоин индуцируют ряд ферментов CYP. |
Практическая оценка взаимодействия включает анализ пути метаболизма, силы и длительности ингибирования, а также терапевтического диапазона субстрата. При необходимости применяют коррекцию дозы, выбор альтернативного препарата или терапевтический лекарственный мониторинг. Особенно тщательно контролируют клинические признаки передозировки и лабораторные показатели у пациентов, получающих варфарин, такролимус, некоторые антиаритмические средства и противосудорожные препараты. После отмены ингибитора наблюдение может потребоваться ещё некоторое время, поскольку активность фермента восстанавливается не всегда немедленно.