2) нарастанию свободной концентрации эндогенных метаболитов (билирубин, СЖК) (+)
3) повышению их эффективности
4) снижению их эффективности
У новорождённых лекарственные препараты с высокой степенью связывания с альбумином могут вытеснять эндогенные лиганды из мест связывания. Это особенно важно для неконъюгированного билирубина и свободных жирных кислот (СЖК): концентрация их свободной, фармакологически и токсикологически активной фракции возрастает, даже если общий уровень вещества в плазме изменяется незначительно.
Предрасполагающими факторами являются физиологически сниженная концентрация альбумина, меньшая ёмкость и изменённое сродство альбуминовых центров связывания, а также конкуренция за них между билирубином, СЖК и лекарственным препаратом. Увеличение свободного неконъюгированного билирубина повышает его проникновение через гематоэнцефалический барьер и риск билирубиновой энцефалопатии (ядерной желтухи). Поэтому у новорождённых особенно значимы не только общая концентрация билирубина, но и его несвязанная фракция, клинические признаки токсического поражения центральной нервной системы и наличие факторов риска.
Изменение эффективности самого препарата при вытеснении также возможно, однако оно не является универсальным: повышение свободной концентрации может усилить как терапевтический эффект, так и токсичность, а затем частично компенсироваться распределением и элиминацией. Поэтому правильным является указание на нарастание свободной концентрации эндогенных метаболитов, прежде всего билирубина и СЖК.
| Параметр | Характеристика у новорождённых | Клиническое значение |
|---|---|---|
| Альбумин плазмы | Концентрация и связывающая способность ниже, чем у взрослых | Меньше доступных мест связывания для лекарств и эндогенных лигандов |
| Свободная фракция препарата | Может увеличиваться при вытеснении с альбумина | Возрастает риск чрезмерного фармакологического действия и токсичности |
| Неконъюгированный билирубин | Конкурирует с лекарственными веществами за альбумин | Повышение свободного билирубина увеличивает риск билирубиновой энцефалопатии |
| Свободные жирные кислоты | Также связываются с альбумином и могут вытесняться конкурентными лигандами | Возрастает метаболически активная фракция СЖК |
| Общая концентрация вещества | Может оставаться неизменной при перераспределении между связанной и свободной фракциями | Оценка только общего уровня иногда недооценивает токсикологический риск |
| Факторы, усиливающие риск | Недоношенность, гипоальбуминемия, ацидоз, гипоксия, гипербилирубинемия | Повышается проникновение свободного билирубина в ткани, включая головной мозг |
| Принцип лекарственной безопасности | Предпочтение препаратам с меньшим потенциалом вытеснения и тщательный мониторинг | Необходимы оценка билирубина, альбумина, клинического состояния и коррекция дозирования |
Наиболее опасным последствием является увеличение свободного билирубина с развитием признаков билирубиновой нейротоксичности: вялости, нарушения сосания, мышечной гипотонии, а позднее — гипертонуса и судорог. Особую осторожность соблюдают при назначении препаратов, способных существенно вытеснять билирубин из связи с альбумином, включая некоторые антибактериальные средства. Решение о терапии принимают с учётом гестационного и постнатального возраста, функции печени и почек, уровня билирубина и потенциальной способности препарата к белковому вытеснению.