2) рабдомиолиза (+)
3) токсического гепатита
4) синдрома диссеминированного внутрисосудистого свёртывания
Итраконазол является мощным ингибитором изофермента CYP3A4 и транспортных белков, участвующих в элиминации ряда статинов. Наиболее выражено взаимодействие с симвастатином и ловастатином; концентрация аторвастатина также может повышаться. Накопление статина усиливает повреждение скелетных мышц за счёт прямой миотоксичности, что проявляется миалгией, мышечной слабостью и повышением активности креатинкиназы.
Крайнее проявление лекарственной миопатии — рабдомиолиз с разрушением мышечных волокон, высвобождением миоглобина, калия и фосфатов. Диагностически значимы выраженное повышение креатинкиназы, обычно более чем в 5 раз выше верхней границы нормы, миоглобинурия, повышение концентрации креатинина и риск острого повреждения почек; тяжёлые случаи часто сопровождаются увеличением креатинкиназы более чем в 10 раз. Острый внутрисосудистый гемолиз, токсический гепатит и диссеминированное внутрисосудистое свёртывание не являются типичным результатом фармакокинетического взаимодействия итраконазола со статинами.
Риск особенно высок при применении липофильных статинов, больших доз, пожилом возрасте, почечной или печёночной недостаточности, гипотиреозе и сочетании с другими миотоксичными препаратами. При необходимости противогрибковой терапии следует временно отменить симвастатин или ловастатин, а возобновление гиполипидемической терапии рассматривать после завершения курса и оценки риска; предпочтение обычно отдают статинам, незначительно метаболизируемым CYP3A4.
| Ситуация | Механизм или признак | Тактика |
|---|---|---|
| Итраконазол + симвастатин/ловастатин | Сильное ингибирование CYP3A4, резкое увеличение экспозиции статина | Комбинация противопоказана или требует временной отмены статина |
| Итраконазол + аторвастатин | Повышение концентрации вследствие ингибирования CYP3A4; риск дозозависимой миотоксичности | Избегать высоких доз, рассмотреть альтернативный статин и клинический мониторинг |
| Правастатин или розувастатин | Минимальный метаболизм через CYP3A4, поэтому взаимодействие обычно слабее | Могут быть предпочтительнее, но контроль симптомов и креатинкиназы сохраняется |
| Лекарственная миопатия | Мышечная боль или слабость, повышение креатинкиназы; миоглобинурия может отсутствовать | Прекратить подозреваемый препарат и оценить креатинкиназу, креатинин, электролиты |
| Рабдомиолиз | Массивный распад мышц, обычно креатинкиназа более 5 раз выше нормы, миоглобинурия, риск гиперкалиемии и острого повреждения почек | Немедленная отмена миотоксичных средств, интенсивная регидратация и лечение осложнений |
| Изолированное поражение печени | Повышение АЛТ/АСТ без выраженной мышечной симптоматики и значимого роста креатинкиназы | Оценить лекарственное поражение печени, но не объяснять им мышечные симптомы |
| Мониторинг | Исходная креатинкиназа при наличии факторов риска; повторное исследование при миалгии, слабости или потемнении мочи | При выраженном повышении креатинкиназы или признаках почечного повреждения требуется срочная медицинская помощь |
Пациент должен быть предупреждён о необходимости немедленно сообщать о выраженной мышечной боли, слабости и тёмной моче. Рутинное определение креатинкиназы у всех пациентов без симптомов не требуется, но оно оправдано при факторах высокого риска и появлении жалоб. После перенесённого рабдомиолиза повторное назначение статина возможно только после устранения причины и индивидуальной оценки соотношения пользы и риска.