2) транспортеры органических катионов
3) ангиотензин-превращающий фермент (+)
4) ликопротеин-Р
Индивидуальные особенности фармакодинамики могут определяться полиморфизмом гена ACE, кодирующего ангиотензин-превращающий фермент (АПФ). АПФ участвует в ренин-ангиотензин-альдостероновой системе: превращает ангиотензин I в ангиотензин II, обладающий вазоконстрикторным и натрийзадерживающим действием, а также инактивирует брадикинин. Поэтому генетически обусловленные различия активности АПФ изменяют выраженность эффектов, связанных с сосудистым тонусом и регуляцией артериального давления, в том числе ответ на ингибиторы АПФ.
Наиболее изучен полиморфизм I/D гена ACE (вставка/делеция в интроне 16): D-аллель в среднем ассоциирован с более высокой концентрацией и активностью фермента, а I-аллель — с более низкой. Это может влиять на исходную активность ренин-ангиотензиновой системы, степень снижения давления и вероятность отдельных нежелательных реакций при терапии, однако генотип не является самостоятельным критерием выбора лечения. В отличие от этого, CYP2D6 преимущественно определяет метаболизм лекарств, а транспортеры органических катионов и P-гликопротеин — их перенос и выведение; такие механизмы относятся главным образом к фармакокинетике и изменяют концентрацию препарата.
| Ген или белок | Основная функция | Преимущественная область влияния | Механизм индивидуальных различий | Клиническое значение |
|---|---|---|---|---|
| ACE, ангиотензин-превращающий фермент | Образование ангиотензина II и распад брадикинина | Фармакодинамика | Изменение активности ренин-ангиотензиновой системы и чувствительности к блокаде АПФ | Возможные различия антигипертензивного ответа и переносимости ингибиторов АПФ |
| Полиморфизм I/D ACE | Генетическая вариабельность экспрессии фермента | Фармакодинамический профиль | D-аллель обычно связан с более высокой активностью АПФ, I-аллель — с более низкой | Ассоциация с особенностями сердечно-сосудистого риска и ответа на лечение; не абсолютный предиктор |
| CYP2D6 | Окислительный метаболизм лекарственных средств | Фармакокинетика | Изменение скорости биотрансформации и образования активных метаболитов | Фенотипы от медленного до ультрабыстрого метаболизатора, влияющие на концентрацию препарата |
| Транспортеры органических катионов | Перенос катионных соединений через клеточные мембраны, включая процессы почечной секреции | Фармакокинетика | Изменение поступления препарата в клетки, распределения и клиренса | Возможное изменение экспозиции лекарственного средства и лекарственных взаимодействий |
| P-гликопротеин (ABCB1) | Эффлюкс-транспорт лекарств из клеток, особенно в кишечнике, печени, почках и гематоэнцефалическом барьере | Фармакокинетика | Изменение всасывания, проникновения в ткани и выведения | Влияние на биодоступность и концентрацию субстратов транспортера |
| Фармакодинамический генетический маркер | Определяет особенности мишени или сигнального пути препарата | Эффект при сопоставимой концентрации лекарства | Изменение рецептора, фермента, канала или медиаторной системы | Может объяснять различия в эффективности и токсичности без обязательного изменения концентрации препарата |
Таким образом, полиморфизм ACE соответствует механизму генетически обусловленной вариабельности фармакодинамики, поскольку изменяет активность ферментной мишени и уровень вазоактивных медиаторов. Для CYP2D6 и лекарственных транспортеров характерно преимущественное влияние на фармакокинетические параметры. Генотипирование ACE в настоящее время не заменяет клинический мониторинг артериального давления, функции почек и уровня калия. Практическое решение о терапии принимают с учетом совокупности генетических, клинических и лабораторных факторов.